Właściwości farmakodynamiczne syldenafilu

Syldenafil, substancja czynna produktu leczniczego Valinger, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji (kod ATC: G04BE03). Jest to doustny produkt leczniczy, który w warunkach pobudzenia seksualnego przywraca zaburzony mechanizm erekcji poprzez zwiększenie dopływu krwi do prącia.¹

Mechanizm działania

Fizjologiczny mechanizm erekcji prącia opiera się na uwalnianiu tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas stymulacji seksualnej. Tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do zwiększenia stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Podwyższony poziom cGMP wywołuje rozkurcz mięśni gładkich w ciałach jamistych, umożliwiając napływ krwi do prącia.²

Syldenafil jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) w ciałach jamistych, która odpowiada za rozkład cGMP. Mechanizm działania syldenafilu polega na hamowaniu aktywności PDE5, co przy jednoczesnej aktywacji szlaku NO/cGMP podczas pobudzenia seksualnego prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Z tego względu pobudzenie seksualne jest niezbędnym warunkiem, aby syldenafil mógł wywierać swoje korzystne działanie farmakologiczne.³

Istotne jest, że syldenafil nie wykazuje bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste. Jego działanie polega na znacznym nasileniu rozkurczającego wpływu tlenku azotu na tkankę ciał jamistych.⁴

Selektywność działania

Badania in vitro potwierdziły wysoką selektywność syldenafilu względem izoenzymu PDE5. Selektywność ta wyraża się w następujących proporcjach:⁵

• 10-krotnie większa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE6 (izoenzym uczestniczący w przekazywaniu bodźców świetlnych w siatkówce oka)⁶
• 80-krotnie większa selektywność wobec PDE1⁷
• 700-krotnie większa selektywność wobec PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11⁸
• Ponad 4000-krotnie większa selektywność wobec PDE5 w porównaniu do PDE3 (izoenzym fosfodiesterazy swoistej wobec cAMP, biorący udział w kontrolowaniu kurczliwości mięśnia sercowego)⁹

Ta wysoka selektywność ma istotne znaczenie dla profilu bezpieczeństwa leku i odpowiada za minimalizację działań niepożądanych związanych z hamowaniem innych izoenzymów fosfodiesterazy.

Parametry skuteczności klinicznej

Czas działania

Przeprowadzone badania kliniczne z wykorzystaniem pletyzmografii prącia (RigiScan) wykazały, że:¹⁰

• Średni czas do osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) po podaniu syldenafilu na czczo wynosi 25 minut (zakres od 12 do 37 minut)¹¹
• Syldenafil jest w stanie wywoływać erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne nawet po 4-5 godzinach od przyjęcia¹²

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Syldenafil wywiera niewielki i przejściowy wpływ na obniżenie ciśnienia tętniczego, co wynika z jego działania rozszerzającego naczynia krwionośne, prawdopodobnie poprzez wzrost stężenia cGMP w mięśniach gładkich naczyń. Efekty hemodynamiczne obejmują:¹³

• Średnie maksymalne zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej po doustnej dawce 100 mg: 8,4 mmHg¹⁴
• Odpowiadająca temu zmiana ciśnienia rozkurczowego w pozycji leżącej: 5,5 mmHg¹⁵

Jednorazowe dawki syldenafilu do 100 mg nie powodowały klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG u zdrowych ochotników.¹⁶

Wpływ u pacjentów z chorobą wieńcową

W badaniu wpływu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu na hemodynamikę u 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (CAD) (z ponad 70% zwężeniem co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) zaobserwowano:^{70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej)”>17}

• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w spoczynku o 7% w porównaniu do wartości wyjściowych¹⁸
• Obniżenie średniego ciśnienia rozkurczowego w spoczynku o 6% w porównaniu do wartości wyjściowych¹⁹
• Zmniejszenie średniego ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej o 9%²⁰

Istotne jest, że syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca i nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.²¹

Dodatkowo, badanie z podwójnie ślepą próbą z kontrolą placebo, obejmujące test wysiłkowy u 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i przewlekłą stabilną dławicą piersiową, którzy regularnie stosowali leki przeciwdławicowe (z wyjątkiem azotanów), wykazało brak klinicznie znamiennych różnic między syldenafilem a placebo w zakresie czasu do wystąpienia objawów dławicy.²²

Wpływ na widzenie

U niektórych mężczyzn po podaniu dawki 100 mg syldenafilu obserwowano przejściowe zaburzenia w rozróżnianiu kolorów (niebieskiego i zielonego), wykryte testem rozróżniania barw Farnswortha-Munsella 100. Efekt ten występował po godzinie od przyjęcia leku i ustępował całkowicie po 2 godzinach.²³

Mechanizm odpowiedzialny za te przemijające zaburzenia widzenia barw związany jest prawdopodobnie z hamowaniem aktywności izoenzymu PDE6, który uczestniczy w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce.²⁴ Należy podkreślić, że syldenafil nie wpływa na inne parametry widzenia, takie jak ostrość czy kontrastowość widzenia.²⁵

W badaniu klinicznym z kontrolą placebo, obejmującym 9 pacjentów z wczesną postacią związanego z wiekiem zwyrodnienia plamki żółtej (AMD), syldenafil w jednorazowej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na wyniki testów widzenia, w tym:²⁶

• Ostrość widzenia
• Siatka Amslera
• Test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne
• Perymetr Humphreya
• Wrażliwość na światło²⁷

Wpływ na plemniki

Po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu zdrowym ochotnikom nie stwierdzono zmian w ruchliwości i morfologii plemników.²⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania syldenafilu

Charakterystyka populacji pacjentów w badaniach klinicznych

W badaniach klinicznych syldenafil stosowano u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat. Badana populacja obejmowała zróżnicowane grupy pacjentów:²⁹

Z badań były wykluczone lub nie były wystarczająco reprezentowane następujące grupy pacjentów: pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy, po radioterapii, z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.³⁰

Wyniki skuteczności klinicznej

Skuteczność w zależności od dawki

W badaniach ze stałą dawką produktu, odsetek pacjentów zgłaszających poprawę erekcji związaną z leczeniem wynosił:³¹

• 62% dla dawki 25 mg
• 74% dla dawki 50 mg
• 82% dla dawki 100 mg
• 25% w grupie placebo

Wskaźnik przerwania leczenia z powodu syldenafilu był niski i zbliżony do obserwowanego w grupie placebo.³²

Skuteczność w poszczególnych grupach pacjentów

Biorąc pod uwagę wyniki wszystkich badań klinicznych, odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu różnił się w zależności od grupy:³³

W badaniach długookresowych bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie.³⁴

Stosowanie w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktów leczniczych zawierających syldenafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.³⁵