Właściwości farmakodynamiczne

Tolterodyna, substancja czynna produktu leczniczego Tolzurin, należy do grupy farmakoterapeutycznej: Układ moczowo-płciowy i hormony płciowe, podgrupy: Spazmolityki, i jest oznaczona kodem ATC: G04BD07. ¹

Mechanizm działania

Tolterodyna działa jako kompetycyjny, swoisty antagonista receptorów muskarynowych. Charakteryzuje się bardziej selektywnym wpływem in vivo na pęcherz moczowy niż na gruczoły ślinowe. ²

Profil farmakologiczny metabolitów

Jeden z metabolitów tolterodyny (pochodna 5-hydroksymetylo) wykazuje profil farmakologiczny zbliżony do związku macierzystego. U pacjentów intensywnie metabolizujących, metabolit ten odgrywa znaczącą rolę w uzyskiwaniu efektu terapeutycznego. ³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Efekt terapeutyczny tolterodyny obserwuje się w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. W badaniu klinicznym 3 fazy jako główny punkt końcowy analizowano zmniejszenie ilości epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia. Drugorzędowymi punktami końcowymi oceniano zmniejszenie częstości mikcji w ciągu 24 godzin oraz zwiększenie objętości oddawanego moczu podczas mikcji. ⁴

*97,5% przedział ufności według Bonferroni

Po 12 tygodniach leczenia 23,8% (121/507) pacjentów otrzymujących tolterodynę w dawce 4 mg oraz 15,7% (80/508) pacjentów z grupy placebo zgłosiło subiektywne odczucie braku lub minimalnych problemów z pęcherzem moczowym. ⁵

Badania urodynamiczne z tolterodyną

Skuteczność tolterodyny oceniano w badaniu urodynamicznym, w którym pacjentów przydzielono do grupy urodynamicznie pozytywnej (postać ruchowa nagłego parcia na mocz) lub urodynamicznie negatywnej (postać czuciowa nagłego parcia na mocz) na podstawie wstępnej oceny. W każdej grupie pacjentów randomizowano do otrzymywania tolterodyny lub placebo. Nie uzyskano jednoznacznych dowodów potwierdzających skuteczniejsze działanie tolterodyny w porównaniu z placebo w przypadku parcia typu czuciowego. ⁶

Wpływ tolterodyny na odstęp QT

Przeprowadzono badania EKG oceniające wpływ tolterodyny na odstęp QT z udziałem ponad 600 leczonych pacjentów, w tym osób w podeszłym wieku oraz pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą sercowo-naczyniową. Analiza wykazała brak istotnych różnic w zmianach odstępu QT pomiędzy grupą otrzymującą tolterodynę a grupą placebo. ⁷

W dodatkowym badaniu u 48 zdrowych ochotników (mężczyzn i kobiet w wieku 18-55 lat) oceniano wpływ tolterodyny na wydłużenie odstępu QT. Uczestnicy otrzymywali tolterodynę w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 2 mg dwa razy na dobę oraz 4 mg dwa razy na dobę. Wyniki badania (po korekcji według formuły Fridericia) w momencie osiągnięcia maksymalnego stężenia tolterodyny (po 1 godzinie) wykazały średnie wydłużenie odstępu QT o:⁸

• 5,0 ms po zastosowaniu tolterodyny w dawce 2 mg dwa razy na dobę
• 11,8 ms po zastosowaniu tolterodyny w dawce 4 mg dwa razy na dobę
• 19,3 ms po zastosowaniu moksyfloksacyny (400 mg) stosowanej jako aktywna kontrola wewnętrzna

W oparciu o model farmakokinetyczno-farmakodynamiczny stwierdzono, że u osób wolno metabolizujących (bez CYP2D6) przyjmujących tolterodynę w dawce 2 mg dwa razy na dobę, wydłużenie odstępu QT było porównywalne do obserwowanego u osób intensywnie metabolizujących otrzymujących dawkę 4 mg dwa razy na dobę. Niezależnie od profilu metabolicznego, u żadnego z uczestników badania, niezależnie od dawki tolterodyny, nie zaobserwowano bezwzględnej długości odstępu QTc (wg wzoru Fridericia) przekraczającej 500 ms ani zmiany tej wartości przekraczającej 60 ms w porównaniu z wartościami wyjściowymi, które są uznawane za wartości progowe wymagające szczególnej uwagi klinicznej. ⁹

Warto podkreślić, że dawka 4 mg tolterodyny przyjmowana dwa razy na dobę odpowiada trzykrotnemu stężeniu maksymalnemu (Cmax) uzyskiwanemu po zastosowaniu najwyższej dawki terapeutycznej produktu leczniczego Tolzurin 4 mg w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. ¹⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane placebo, 12-tygodniowe badania kliniczne III fazy z podwójnie ślepą próbą, oceniające skuteczność tolterodyny w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów pediatrycznych. W badaniach uczestniczyło łącznie 710 pacjentów pediatrycznych (486 przyjmujących tolterodynę i 224 przyjmujących placebo) w wieku 5-10 lat z częstomoczem i nietrzymaniem moczu z nagłym parciem. W żadnym z badań nie wykazano istotnych statystycznie różnic między grupą otrzymującą tolterodynę a grupą placebo w zakresie zmiany całkowitej liczby epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia. Na podstawie uzyskanych wyników badań nie wykazano skuteczności tolterodyny w populacji pediatrycznej. ¹¹