Właściwości farmakodynamiczne
Tertensif Bi-Kombi 10 mg + 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Tertensif Bi-Kombi

Tertensif Bi-Kombi (10 mg peryndoprylu z argininą + 2,5 mg indapamidu) należy do grupy farmakoterapeutycznej: peryndopryl i leki moczopędne (kod ATC: C09BA04). Jest produktem złożonym, który łączy dwie substancje aktywne o komplementarnym działaniu: peryndopryl z argininą (inhibitor konwertazy angiotensyny) oraz indapamid (chlorosulfamoilowy lek moczopędny). Właściwości farmakodynamiczne wynikają zarówno z odrębnych cech każdego składnika, jak i z ich addytywnego i synergicznego działania w połączeniu.¹

Mechanizm działania peryndoprylu

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II (substancję kurczącą naczynia). Ponadto enzym ten stymuluje wydzielanie aldosteronu w korze nadnerczy oraz uczestniczy w degradacji bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów.²

Działanie peryndoprylu prowadzi do:

• redukcji wydzielania aldosteronu
• zwiększenia aktywności reninowej osocza (w wyniku ustania ujemnego sprzężenia zwrotnego za pośrednictwem aldosteronu)
• zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego, szczególnie w łożysku naczyniowym mięśni i nerek, bez jednoczesnego zatrzymania soli i wody lub odruchowej tachykardii (podczas długotrwałego leczenia)³

Efekt hipotensyjny peryndoprylu obserwuje się również u pacjentów z niskim lub prawidłowym stężeniem reniny. Substancja ta działa poprzez swój aktywny metabolit – peryndoprylat, podczas gdy pozostałe metabolity pozostają nieaktywne.⁴

Peryndopryl wpływa na zmniejszenie pracy mięśnia sercowego poprzez:

• rozszerzenie naczyń żylnych (prawdopodobnie na drodze modyfikacji metabolizmu prostaglandyn), co prowadzi do zmniejszenia obciążenia wstępnego (preload)
• zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego, skutkujące redukcją obciążenia następczego (afterload)⁵

Badania kliniczne u pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że peryndopryl powoduje:

• obniżenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory
• zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• zwiększenie pojemności minutowej serca i poprawę wskaźnika sercowego
• intensyfikację regionalnych przepływów przez mięśnie⁶

Dodatkowo obserwowano poprawę wyników testów wysiłkowych u pacjentów leczonych peryndoprylem.⁷

Mechanizm działania indapamidu

Indapamid to pochodna sulfonamidowa z pierścieniem indolowym, o właściwościach farmakologicznych zbliżonych do tiazydowych leków moczopędnych. Jego działanie polega na hamowaniu wchłaniania zwrotnego sodu w części korowej nerek, co prowadzi do zwiększonego wydalania sodu i chlorków z moczem. W mniejszym stopniu indapamid zwiększa wydalanie potasu i magnezu, intensyfikując tym samym diurezę i wywołując efekt przeciwnadciśnieniowy.⁸

Działanie farmakodynamiczne preparatu Tertensif Bi-Kombi

U pacjentów z nadciśnieniem, niezależnie od wieku, Tertensif Bi-Kombi wywołuje zależne od dawki działanie obniżające zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, w pozycji leżącej oraz stojącej.⁹

Badanie PICXEL – wpływ na przerost lewej komory serca

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu PICXEL (kontrolowanym enalaprylem) oceniano wpływ terapii skojarzonej peryndoprylem i indapamidem na przerost lewej komory serca (LVH) przy użyciu echokardiografii.¹⁰

Do badania włączono pacjentów z nadciśnieniem i przerostem lewej komory serca (zdefiniowanym jako wskaźnik masy lewej komory LVMI > 120 g/m² u mężczyzn i > 100 g/m² u kobiet). Uczestników randomizowano do dwóch grup terapeutycznych:

• peryndopryl (2 mg z tert-butyloaminą, co odpowiada 2,5 mg peryndoprylu z argininą) i indapamid (0,625 mg)
• enalapryl (10 mg) ^{120 g/m² u mężczyzn i > 100 g/m² u kobiet) byli randomizowani do grupy otrzymującej 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą) i 0,625 mg indapamidu lub 10 mg enalaprylu raz na dobę przez rok leczenia.”>11}

Dawki mogły być zwiększane w zależności od kontroli ciśnienia krwi do 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 10 mg peryndoprylu z argininą) i 2,5 mg indapamidu lub do 40 mg enalaprylu dziennie. Warto podkreślić, że 34% pacjentów pozostało przy dawce początkowej peryndoprylu i indapamidu, podczas gdy tylko 20% utrzymało początkową dawkę enalaprylu.¹²

Wyniki badania wykazały:

• znacznie większą redukcję wskaźnika masy lewej komory (LVMI) w grupie otrzymującej peryndopryl z indapamidem (-10,1 g/m²) w porównaniu do grupy leczonej enalaprylem (-1,1 g/m²)
• różnica między grupami w zmianie LVMI wynosiła –8,3 g/m² (95% CI: -11,5, -5,0; p<0,0001)<sup data-drug="Tertensif Bi-Kombi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pod koniec leczenia wartość LVMI zmniejszyła się znacznie bardziej w grupie otrzymującej peryndopryl i indapamid (-10,1 g/m²) niż w grupie otrzymującej enalapryl (-1,1 g/m²) w całej randomizowanej populacji pacjentów. Między grupami różnica w zmianie wartości LVMI wynosiła –8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p13
• najlepsze efekty w zakresie redukcji LVMI osiągnięto przy większych dawkach: 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 10 mg peryndoprylu z argininą) i 2,5 mg indapamidu¹⁴

W zakresie efektów hipotensyjnych, w populacji objętej randomizacją stwierdzono istotne różnice między grupami:

• -5,8 mmHg (95% CI: -7,9, -3,7; p<0,0001) dla ciśnienia skurczowego
• -2,3 mmHg (95% CI: -3,6, -0,9; p=0,0004) dla ciśnienia rozkurczowego<sup data-drug="Tertensif Bi-Kombi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odnośnie ciśnienia krwi, oszacowane średnie różnice między grupami w randomizowanej populacji wynosiły –5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p15

Szczegółowe działanie farmakodynamiczne peryndoprylu

Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Obserwuje się zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego, niezależnie od pozycji pacjenta (leżącej czy stojącej).¹⁶

Profil działania peryndoprylu charakteryzuje się:

• maksymalnym efektem przeciwnadciśnieniowym po 4-6 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki
• utrzymywaniem się działania przez pełne 24 godziny
• utrzymywaniem się blokady około 80% aktywności enzymu konwertującego po 24 godzinach¹⁷

U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja ciśnienia osiągana jest po miesiącu terapii i utrzymuje się bez tachyfilaksji (zjawiska zmniejszania się odpowiedzi na lek w czasie długotrwałego podawania). Przerwanie leczenia nie prowadzi do nadciśnienia z odbicia.¹⁸

Peryndopryl wykazuje również dodatkowe właściwości naczynioprotekcyjne:

• rozszerza naczynia krwionośne
• przywraca elastyczność głównych pni tętniczych
• koryguje histomorfometryczne zmiany w tętnicach oporowych
• zmniejsza przerost lewej komory serca¹⁹

W przypadku konieczności połączenia inhibitora ACE z tiazydowym lekiem moczopędnym, uzyskuje się efekt synergiczny i addytywny, a dodatkowo zmniejsza się ryzyko hipokaliemii związanej z monoterapią lekiem moczopędnym.²⁰

Szczegółowe działanie farmakodynamiczne indapamidu

Indapamid, stosowany w monoterapii, wykazuje działanie hipotensyjne utrzymujące się przez 24 godziny. Efekt ten obserwuje się przy dawkach, które mają minimalne działanie moczopędne. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego indapamidu wiąże się z poprawą podatności tętnic oraz zmniejszeniem całkowitego i tętniczkowego oporu obwodowego.²¹

Indapamid przyczynia się również do zmniejszenia przerostu lewej komory serca.²²

Istotną cechą tiazydowych i tiazydopodobnych leków moczopędnych jest osiąganie plateau efektu hipotensyjnego przy zwiększaniu dawki, podczas gdy działania niepożądane nadal narastają. Dlatego w przypadku braku skuteczności leczenia, nie należy zwiększać dawki leku.²³

Dodatkowe korzystne właściwości indapamidu wykazane w leczeniu krótko-, średnio- i długookresowym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym:

• brak wpływu na gospodarkę lipidową (triglicerydy, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol)
• brak wpływu na metabolizm węglowodanów, nawet u pacjentów z współistniejącą cukrzycą²⁴

Badania dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Przeprowadzono dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), oceniające jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²⁵

Charakterystyka badań:

• ONTARGET – badanie z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych
• VA NEPHRON-D – badanie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową²⁶

Wyniki obu badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki dotyczące chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.²⁷

Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają zastosowanie również do innych leków z tych grup. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁸

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.²⁹

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zaobserwowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do placebo. Także inne zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), występowały częściej w grupie aliskirenu.³⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie są dostępne dane dotyczące stosowania preparatu Tertensif Bi-Kombi w populacji pediatrycznej.³¹