Właściwości farmakokinetyczne – informacje ogólne

Produkt leczniczy Telmix Plus składa się z dwóch substancji czynnych: telmisartanu i hydrochlorotiazydu. Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podawanie tych substancji nie wpływa na ich indywidualne parametry farmakokinetyczne u zdrowych pacjentów. Oznacza to brak istotnych interakcji farmakokinetycznych między składnikami aktywnymi tego produktu leczniczego.¹

Wchłanianie

Wchłanianie telmisartanu

Telmisartan po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) stosunkowo szybko – w czasie od 0,5 do 1,5 godziny po podaniu. Należy zwrócić uwagę na zależną od dawki biodostępność całkowitą, która wynosi 42% dla dawki 40 mg oraz 58% dla dawki 160 mg. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym wywiera niewielki wpływ na biodostępność telmisartanu, powodując zmniejszenie pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) o około 6% po podaniu dawki 40 mg i o około 19% po podaniu dawki 160 mg. Warto podkreślić, że po 3 godzinach od podania, stężenie telmisartanu w osoczu osiąga podobne wartości niezależnie od tego, czy lek został przyjęty na czczo czy po posiłku. Ta niewielka redukcja biodostępności nie powinna wpływać na skuteczność terapeutyczną. Ponadto, przy powtarzanym podawaniu, telmisartan nie wykazuje znaczącej kumulacji w osoczu.²

Wchłanianie hydrochlorotiazydu

W przypadku hydrochlorotiazydu, po doustnym podaniu produktu Telmix Plus, maksymalne stężenie w osoczu pojawia się nieco później – od 1 do 3 godzin po przyjęciu leku. Ocena całkowitej biodostępności hydrochlorotiazydu, oparta na analizie skumulowanego wydalania nerkowego, wynosi około 60%.³

Dystrybucja

Dystrybucja telmisartanu

Telmisartan charakteryzuje się wyjątkowo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99,5%. Wiąże się on głównie z albuminą oraz z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Ważnym parametrem jest pozorna objętość dystrybucji wynosząca około 500 litrów, co wskazuje na znaczące wiązanie telmisartanu z tkankami poza układem krążenia. ^{99,5%), głównie z albuminą i z alfa-1- kwaśną glikoproteiną. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazując na dodatkowe łączenie się z tkankami.”>4}

Dystrybucja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w mniejszym stopniu niż telmisartan – wiązanie to wynosi 68%. Jego pozorna objętość dystrybucji jest również znacznie mniejsza i mieści się w zakresie 0,83-1,14 l/kg.⁵

Metabolizm

Metabolizm telmisartanu

Telmisartan podlega metabolizmowi poprzez proces sprzęgania do acyloglukuronidu, który jest farmakologicznie nieaktywny. Glukuronid związku macierzystego stanowi jedyny metabolit zidentyfikowany u ludzi. Badania z zastosowaniem znakowanego izotopowo (¹⁴C) telmisartanu wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki, glukuronid stanowi około 11% mierzonej radioaktywności w osoczu. Warto podkreślić, że w procesie metabolizmu telmisartanu nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450.⁶

Metabolizm hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd ma prostszy profil metaboliczny – w organizmie człowieka nie podlega on procesom metabolicznym i jest wydalany w postaci niezmienionej.⁷

Eliminacja

Eliminacja telmisartanu

Telmisartan jest eliminowany głównie z kałem drogą wydalania z żółcią. Badania z użyciem znakowanego izotopowo (¹⁴C) telmisartanu wykazały, że zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym, ponad 97% podanej dawki jest usuwane tą drogą. Jedynie niewielkie ilości leku są wykrywane w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest wysoki i przekracza 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest stosunkowo długi i wynosi ponad 20 godzin. ^{97%) została usunięta z kałem drogą wydalania z żółcią. Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest większy niż 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi > 20 godzin.”>8}

Eliminacja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd w przeciwieństwie do telmisartanu jest eliminowany głównie przez nerki. Jest on wydalany prawie całkowicie w postaci niezmienionej w moczu, przy czym około 60% dawki doustnej ulega eliminacji w ciągu pierwszych 48 godzin po przyjęciu. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu wynosi około 250-300 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest krótszy niż w przypadku telmisartanu i mieści się w zakresie od 10 do 15 godzin.⁹

Liniowość i nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka doustnie podawanego telmisartanu wykazuje charakter nieliniowy w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg. Obserwuje się nieproporcjonalny wzrost stężenia w osoczu (zarówno Cmax jak i AUC) w stosunku do zwiększenia dawki, co świadczy o nieliniowym charakterze procesu dystrybucji i eliminacji telmisartanu. Natomiast farmakokinetyka hydrochlorotiazydu ma charakter liniowy, co oznacza, że jego parametry farmakokinetyczne zmieniają się proporcjonalnie do podanej dawki.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Wiek nie wpływa istotnie na farmakokinetykę telmisartanu. Parametry farmakokinetyczne u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) nie różnią się znacząco od wartości obserwowanych u młodszych pacjentów.¹¹

Zróżnicowanie ze względu na płeć

Stwierdzono istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych telmisartanu związane z płcią. U kobiet stężenia telmisartanu w osoczu są zazwyczaj 2-3 razy wyższe niż u mężczyzn. Mimo tych różnic, badania kliniczne nie wykazały znacząco wzmożonej odpowiedzi na lek ani zwiększonej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Z tego powodu modyfikacja dawkowania w zależności od płci nie jest konieczna.¹²

W przypadku hydrochlorotiazydu zaobserwowano tendencję do wyższych stężeń w osoczu u kobiet w porównaniu z mężczyznami, jednak różnica ta nie jest uznawana za istotną klinicznie i nie wymaga dostosowania dawki.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Klirens telmisartanu nie zależy od wydalania nerkowego, dlatego zaburzenia czynności nerek mają niewielki wpływ na jego farmakokinetykę. Doświadczenia kliniczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, średnio około 50 ml/min) nie wskazują na konieczność modyfikacji dawki u takich pacjentów. Warto podkreślić, że telmisartan nie może być usuwany z krwi za pomocą hemodializy.¹⁴

Z kolei w przypadku hydrochlorotiazydu, zaburzenia czynności nerek w istotny sposób wpływają na jego farmakokinetykę, powodując spowolnienie eliminacji. W badaniach z udziałem pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny wynoszącym 90 ml/min stwierdzono wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów bez czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji jest znacznie dłuższy i wynosi około 34 godzin.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększenie całkowitej biodostępności telmisartanu do niemal 100%. Jest to istotna zmiana w porównaniu z wartościami obserwowanymi u osób z prawidłową czynnością wątroby. Mimo tego zwiększenia biodostępności, okres półtrwania w fazie eliminacji pozostaje niezmieniony.¹⁶