Właściwości farmakodynamiczne leku Telmix Plus

Telmix Plus należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki (kod ATC: C09DA07). Produkt ten stanowi kombinację dwóch substancji aktywnych: telmisartanu, będącego antagonistą receptora angiotensyny II, oraz hydrochlorotiazydu, który jest diuretykiem tiazydowym. ¹

Połączenie tych składników wykazuje sumujący się efekt przeciwnadciśnieniowy, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w większym stopniu niż w przypadku stosowania każdego ze składników oddzielnie. Telmix Plus podawany raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego we wszystkich dawkach terapeutycznych. ²

Telmisartan – mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne

Telmisartan jest skutecznym, doustnym, wybiórczym antagonistą receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT₁). Charakteryzuje się bardzo dużym powinowactwem do receptora AT₁, dzięki czemu skutecznie wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania. Receptory AT₁ odpowiadają za znane mechanizmy działania angiotensyny II w organizmie. Telmisartan wykazuje wysoką selektywność wobec receptora AT₁, wiążąc się z nim długotrwale, nie wykazując jednak nawet częściowego działania agonistycznego. ³

Istotną cechą telmisartanu jest brak powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT₂ oraz innych słabiej poznanych receptorów AT. Funkcje tych receptorów nie są w pełni poznane, podobnie jak efekt ich nadmiernej stymulacji angiotensyną II, której stężenie wzrasta pod wpływem działania telmisartanu. Działanie farmakologiczne telmisartanu obejmuje również zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu. ⁴

Warto podkreślić, że telmisartan nie hamuje aktywności reninowej osocza, nie blokuje kanałów jonowych ani nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II), który odpowiada również za rozpad bradykininy. W związku z tym nie należy spodziewać się nasilenia działań niepożądanych związanych z bradykininą. ⁵

Efekty farmakodynamiczne telmisartanu

Badania u zdrowych ochotników wykazały, że dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany angiotensyną II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i jest wciąż mierzalne nawet do 48 godzin po podaniu. ⁶

Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu, działanie hipotensyjne rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi jest osiągane zwykle po 4-8 tygodniach od rozpoczęcia terapii i utrzymuje się przez cały okres leczenia. ⁷

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia potwierdziły, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez 24 godziny od przyjęcia leku, włącznie z okresem ostatnich 4 godzin przed przyjęciem następnej dawki. Potwierdzeniem tego są wyniki badań klinicznych kontrolowanych placebo, w których mierzono stosunek maksymalnego obniżenia ciśnienia do obniżenia ciśnienia przed przyjęciem kolejnej dawki (współczynnik „through to peak ratio”), który wynosił stale powyżej 80%, zarówno dla dawki 40 mg jak i 80 mg. ⁸

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym telmisartan obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, nie wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jest porównywalna do innych leków przeciwnadciśnieniowych, co zostało potwierdzone w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem. ⁹

Należy zaznaczyć, że w przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem, ciśnienie tętnicze powraca do wartości sprzed rozpoczęcia terapii stopniowo, w ciągu kilku dni, bez zjawiska odbicia (rebound hypertension). W badaniach klinicznych porównujących różne metody leczenia hipotensyjnego, częstość występowania suchego kaszlu była mniejsza po telmisartanie niż po inhibitorach enzymu konwertującego angiotensynę. ¹⁰

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym, którego mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego nie został do końca poznany. Wiadomo, że tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w przybliżeniu w podobnych ilościach. ¹¹

Działanie diuretyczne hydrochlorotiazydu powoduje:

• zmniejszenie objętości osocza
• zwiększenie aktywności reniny w osoczu
• zwiększenie wydzielania aldosteronu

Te efekty prowadzą do zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem oraz zmniejszenia stężenia potasu w surowicy. ¹²

Jednoczesne podawanie telmisartanu i hydrochlorotiazydu powoduje, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, zatrzymanie utraty potasu związanej z działaniem diuretyku, co stanowi istotną korzyść terapeutyczną. ¹³

W przypadku stosowania hydrochlorotiazydu, diureza rozpoczyna się po 2 godzinach, maksymalny efekt osiągany jest po około 4 godzinach, a działanie utrzymuje się przez 6-12 godzin. ¹⁴

Badania kliniczne i profilaktyka sercowo-naczyniowa

Badanie ONTARGET

W badaniu ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) porównano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz leczenia skojarzonego telmisartanem z ramiprylem na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. W badaniu wzięło udział 25 620 pacjentów w wieku ≥55 lat z chorobą niedokrwienną serca, udarem mózgu, przemijającym napadem niedokrwiennym, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z powikłaniami narządowymi (np. retinopatią, przerostem lewej komory serca, makro- lub mikroalbuminurią). ¹⁵

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z trzech grup terapeutycznych:

• telmisartan 80 mg (n=8542)
• ramipryl 10 mg (n=8576)
• terapia skojarzona telmisartanem 80 mg z ramiprylem 10 mg (n=8502)

Następnie pacjenci byli obserwowani przez średni okres 4,5 roku. ¹⁶

Wyniki badania wykazały, że telmisartan miał podobną skuteczność do ramiprylu w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, który obejmował: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego wynosiła 16,7% w grupie telmisartanu i 16,5% w grupie ramiprylu, przy współczynniku ryzyka równym 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p [nie gorszy niż] = 0,0019 z marginesem 1,13). ¹⁷

Współczynnik śmiertelności ze wszystkich przyczyn wyniósł 11,6% w grupie telmisartanu i 11,8% w grupie ramiprylu. Telmisartan okazał się również podobnie skuteczny jak ramipryl w zapobieganiu drugorzędowemu punktowi końcowemu, składającemu się ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem i udaru mózgu niezakończonego zgonem [współczynnik ryzyka 0,99 (97,5% CI 0,90-1,08), p (nie gorszy niż) = 0,0004]. ¹⁸

Warto odnotować, że kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem niż u pacjentów leczonych ramiprylem, natomiast niedociśnienie tętnicze zgłaszano częściej w grupie otrzymującej telmisartan. ¹⁹

Stosowanie telmisartanu w skojarzeniu z ramiprylem nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu do monoterapii tymi lekami. Co więcej, śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność ogólna były znacząco wyższe w przypadku leczenia skojarzonego. Dodatkowo, w grupie otrzymującej terapię skojarzoną zaobserwowano istotnie częstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego i omdleń. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej grupie pacjentów. ²⁰

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND pacjenci nietolerujący inhibitorów ACE zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), przy czym oba leczenia były dodane do standardowej terapii. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy. ²¹

Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca), który wystąpił u 15,7% pacjentów w grupie telmisartanu i 17,0% w grupie placebo, ze współczynnikiem ryzyka 0,92 (95% CI 0,81-1,05, p = 0,22). ²²

Wykazano natomiast korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo w odniesieniu do wcześniej ustalonego drugorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem [współczynnik ryzyka 0,87 (95% CI 0,76-1,00, p = 0,048)]. Nie stwierdzono jednak korzystnego wpływu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03, 95% CI 0,85-1,24). ²³

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy niedawno przebyli udar, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie otrzymującej telmisartan w porównaniu z placebo (0,70% vs. 0,49%, współczynnik ryzyka 1,43 [95% CI 1,00-2,06]). Ponadto, częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była wyższa u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (0,16%) [współczynnik ryzyka 2,07 (95% CI 1,14-3,76)]. ²⁴

Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo spowodowane aktualnie nieznanym mechanizmem. ²⁵

Badania dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II

W dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET i VA NEPHRON-D oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. ²⁶

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową. ²⁷

Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. ²⁸

W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. ²⁹

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. ³⁰

Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), odnotowywano częściej w grupie aliskirenu niż placebo. ³¹

Hydrochlorotiazyd – badania kliniczne

W badaniach epidemiologicznych wykazano, że długotrwałe stosowanie hydrochlorotiazydu zmniejsza ryzyko śmiertelności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych. ³²

Należy podkreślić, że wpływ produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd na śmiertelność i zachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie jest dotychczas w pełni poznany. ³³

Bezpieczeństwo stosowania – ryzyko nowotworów złośliwych skóry

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). ³⁴

Wykazano wyraźną zależność między dawką skumulowaną a odpowiedzią zarówno w przypadku raka podstawnokomórkowego (BCC), jak i raka kolczystokomórkowego (SCC). ³⁵

W przypadku nowotworów złośliwych warg (SCC) w drugim badaniu stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią, przy czym skorygowany współczynnik OR wynosił 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) i wzrastał do 3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) oraz do 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg). ³⁶