Właściwości farmakodynamiczne
Telmisartan Medical Valley 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne telmisartanu

Telmisartan należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09CA07). Jest to substancja aktywna o wysoce selektywnym działaniu w stosunku do receptora angiotensyny II, stanowiąca podstawę produktu leczniczego Telmisartan Medical Valley dostępnego w dawkach 20 mg, 40 mg oraz 80 mg.¹

Mechanizm działania

Telmisartan działa jako wybiórczy antagonista receptora angiotensyny II typu AT1, aktywny po podaniu doustnym. Dzięki wysokiemu powinowactwu do receptora AT1, telmisartan skutecznie wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania, blokując tym samym jej działanie. Co istotne, substancja ta nie wykazuje nawet częściowego działania agonistycznego w stosunku do receptora AT1, a połączenie z receptorem charakteryzuje się długotrwałym charakterem.²

Specyficzność działania telmisartanu polega na braku powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, mniej poznanych podtypów receptora AT. Funkcja tych receptorów nie jest w pełni poznana, podobnie jak potencjalne skutki ich nadmiernej stymulacji przez angiotensynę II, której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu.³

W wyniku działania farmakologicznego, telmisartan:⁴

• Zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu
• Nie hamuje aktywności reninowej osocza
• Nie blokuje kanałów jonowych
• Nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II) – enzymu odpowiedzialnego za rozkład bradykininy

Dzięki brakowi wpływu na działanie kininazy II, w przeciwieństwie do inhibitorów ACE, nie należy oczekiwać nasilenia działań niepożądanych związanych z bradykininą, takich jak kaszel czy obrzęk naczynioruchowy.⁵

Badania farmakodynamiczne wykazały, że dawka 80 mg telmisartanu niemal całkowicie hamuje zwiększenie ciśnienia tętniczego wywołane przez angiotensynę II. Efekt ten utrzymuje się przez 24 godziny, a działanie hamujące można zaobserwować nawet po 48 godzinach od podania leku.⁶

Skuteczność kliniczna w nadciśnieniu tętniczym

Działanie przeciwnadciśnieniowe telmisartanu rozwija się stopniowo, osiągając zauważalny efekt w ciągu pierwszych 3 godzin od przyjęcia dawki. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego występuje zwykle po 4-8 tygodniach terapii i utrzymuje się przez cały okres leczenia.⁷

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego potwierdzają, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stabilnym poziomie przez całą dobę, włącznie z ostatnimi 4 godzinami przed przyjęciem kolejnej dawki. Badania kontrolowane placebo wykazały, że stosunek wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia (wskaźnik through to peak ratio) stale przekracza 80%, zarówno przy dawce 40 mg, jak i 80 mg.⁸

Obserwuje się wyraźną zależność między dawką leku a czasem powrotu ciśnienia skurczowego do wartości wyjściowych. W przypadku ciśnienia rozkurczowego dane dotyczące tej zależności są niespójne.⁹

Telmisartan efektywnie obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, nie wpływając przy tym na częstość pracy serca. Udział działania moczopędnego i zwiększającego wydalanie sodu z moczem w ogólnym efekcie hipotensyjnym telmisartanu nie został jednoznacznie określony.¹⁰

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa telmisartanu jest porównywalna z innymi lekami hipotensyjnymi, co potwierdzają badania kliniczne porównujące telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.¹¹

W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze wraca stopniowo do wartości wyjściowych w ciągu kilku dni, bez efektu odbicia (rebound).¹²

Badania kliniczne bezpośrednio porównujące różne metody leczenia przeciwnadciśnieniowego wykazały, że suchy kaszel występuje znacząco rzadziej u pacjentów otrzymujących telmisartan niż u osób leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny.¹³

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Kluczowe badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oceniało wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz terapii skojarzonej tych leków na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badanie objęło 25 620 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z grupy podwyższonego ryzyka sercowo-naczyniowego, u których stwierdzono:¹⁴

• Chorobę wieńcową
• Udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny
• Chorobę tętnic obwodowych
• Cukrzycę typu 2 z powikłaniami narządowymi (np. retinopatia, przerost lewej komory serca, makro- lub mikroalbuminuria)

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do trzech grup terapeutycznych: telmisartan 80 mg (n=8542), ramipryl 10 mg (n=8576) lub terapia skojarzona telmisartanem 80 mg z ramiprylem 10 mg (n=8502). Średni okres obserwacji wynosił 4,5 roku.¹⁵

Wyniki badania ONTARGET wykazały, że telmisartan ma porównywalną skuteczność do ramiprylu w zakresie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego:¹⁶

• Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Zawał serca niezakończony zgonem
• Udar mózgu niezakończony zgonem
• Hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca

Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego była porównywalna w grupie telmisartanu (16,7%) i ramiprylu (16,5%), przy współczynniku ryzyka 1,01 (97,5% CI 0,93–1,10, p=0,0019). Współczynnik śmiertelności ze wszystkich przyczyn wyniósł 11,6% w grupie telmisartanu i 11,8% w grupie ramiprylu.¹⁷

Telmisartan okazał się również porównywalnie skuteczny jak ramipryl w zakresie drugorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar niezakończony zgonem), który stanowił pierwszorzędowy punkt końcowy w referencyjnym badaniu HOPE. Współczynnik ryzyka wyniósł 0,99 (97,5% CI 0,90–1,08, p=0,0004).¹⁸

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND oceniano pacjentów nietolerujących inhibitorów ACE, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), przy zachowaniu standardowej terapii. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy.¹⁹

Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) między grupami telmisartanu (15,7%) i placebo (17,0%), przy współczynniku ryzyka 0,92 (95% CI 0,81–1,05, p=0,22).²⁰

Wykazano natomiast korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo w odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem), dla którego współczynnik ryzyka wyniósł 0,87 (95% CI 0,76–1,00, p=0,048). Nie stwierdzono korzystnego wpływu telmisartanu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03, 95% CI 0,85–1,24).²¹

Bezpieczeństwo stosowania leków blokujących układ RAS

Obserwacje z badań porównawczych wykazały, że kaszel i obrzęk naczynioruchowy występują rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem niż u osób otrzymujących ramipryl, natomiast niedociśnienie tętnicze było częściej zgłaszane w grupie telmisartanu.²²

Jednoczesne stosowanie telmisartanu z ramiprylem nie przynosi dodatkowych korzyści w porównaniu do monoterapii którymkolwiek z tych leków. Co więcej, w przypadku terapii skojarzonej zaobserwowano wyższą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność ogólną oraz częstsze występowanie działań niepożądanych, takich jak:²³

• Hiperkaliemia
• Niewydolność nerek
• Niedociśnienie tętnicze
• Omdlenia

Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu u pacjentów z ryzykiem sercowo-naczyniowym.²⁴

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych po niedawno przebytym udarze mózgu, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania posocznicy u osób przyjmujących telmisartan (0,70%) w porównaniu z grupą placebo (0,49%), przy współczynniku ryzyka 1,43 (95% CI 1,00–2,06). Odnotowano również wyższą częstość zgonów z powodu posocznicy w grupie telmisartanu (0,33%) w porównaniu do placebo (0,16%), przy współczynniku ryzyka 2,07 (95% CI 1,14–3,76). Obserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy może być przypadkowe lub wynikać z nieznanego dotąd mechanizmu.²⁵

Skojarzone blokowanie układu RAS

Dwa duże randomizowane badania kliniczne, ONTARGET i VA NEPHRON-D, oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET objęło pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²⁶

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko:²⁷

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia

Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne pomiędzy lekami blokującymi układ RAS, wyniki te mają znaczenie dla wszystkich inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W konsekwencji, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁸

Badanie ALTITUDE, oceniające dodanie aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego, zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie aliskirenu w porównaniu do placebo zaobserwowano zwiększoną częstość występowania:²⁹

• Zgonów sercowo-naczyniowych
• Udarów mózgu
• Zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich (hiperkaliemia, niedociśnienie, niewydolność nerek)

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność telmisartanu u osób poniżej 18 roku życia nie zostały jednoznacznie określone.³⁰

W badaniu klinicznym oceniono działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu (1 mg/kg mc. i 2 mg/kg mc.) u 76 pacjentów pediatrycznych w wieku 6 do <18 lat z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą (masa ciała ≥20 kg i ≤120 kg, średnio 74,6 kg). Badanie trwało 4 tygodnie i nie wykazywało obecności wtórnego nadciśnienia tętniczego.<sup data-drug="Telmisartan Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu oceniano u 76 pacjentów w wieku 6 do 31

U niektórych badanych pacjentów zastosowano dawki wyższe niż zalecane w leczeniu nadciśnienia u dorosłych, osiągając dawkę dobową porównywalną z dawką 160 mg testowaną u dorosłych.³²

Po uwzględnieniu grupy wiekowej, średnia zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu do wartości wyjściowej (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła:³³

Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych w wieku 6 do <18 lat wydają się być zasadniczo podobne do obserwowanych u osób dorosłych. Nie przeprowadzono jednak oceny długoterminowej terapii telmisartanem w tej grupie wiekowej.<sup data-drug="Telmisartan Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uzyskane w tym badaniu dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów w wieku od 6 do 34

Zauważono zwiększenie liczby eozynofilii w populacji pediatrycznej, które nie występowało u dorosłych. Kliniczne znaczenie i istotność tego zjawiska nie zostały ustalone.³⁵

Na podstawie dostępnych danych klinicznych nie można jednoznacznie określić bezpieczeństwa i skuteczności telmisartanu w populacji dzieci i młodzieży.³⁶