Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil Bluescience należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych, stosowanych w zaburzeniach erekcji, oznaczonej kodem ATC: G04BE08. Substancja czynna wykazuje szereg specyficznych właściwości farmakodynamicznych, które warunkują jej skuteczność kliniczną w terapii zaburzeń erekcji.¹

Mechanizm działania

Tadalafil działa jako selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5, określanej jako PDE5. Mechanizm działania leku opiera się na fizjologicznym procesie erekcji, który rozpoczyna się od stymulacji seksualnej powodującej miejscowe uwolnienie tlenku azotu. W następstwie tego procesu zahamowanie aktywności PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych prącia. Konsekwencją tego procesu jest relaksacja mięśni gładkich i zwiększony napływ krwi do tkanek członka, co ostatecznie doprowadza do erekcji. Istotnym jest fakt, że tadalafil wykazuje działanie jedynie w przypadku wystąpienia stymulacji seksualnej.²

Selektywność działania

Badania in vitro potwierdziły wysoką selektywność tadalafilu wobec enzymu PDE5. Enzym ten występuje w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyniach, tkankach trzewnych, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach oraz w móżdżku. Szczególnie istotna jest znacząca różnica w sile działania tadalafilu na poszczególne typy fosfodiesteraz:³

• Ponad 10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 w porównaniu z PDE1, PDE2 i PDE4 – enzymy te występują w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>4}
• Ponad 10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE3 – enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych, co jest istotne dla bezpieczeństwa kardiologicznego, ponieważ PDE3 ma wpływ na kurczliwość mięśnia sercowego^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>5}
• Około 700 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6 – enzym zlokalizowany w siatkówce oka i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych⁶
• Ponad 10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>7}

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania kliniczne wykazały minimalny wpływ tadalafilu na parametry hemodynamiczne u zdrowych ochotników. W porównaniu z placebo, tadalafil nie powodował istotnych klinicznie różnic w ciśnieniu tętniczym krwi – zarówno skurczowym, jak i rozkurczowym. W pozycji leżącej średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia wynosiło 1,6/0,8 mm Hg (skurczowe/rozkurczowe), a w pozycji stojącej 0,2/4,6 mm Hg. Ponadto nie zaobserwowano istotnego wpływu na częstość akcji serca.⁸

Wpływ na narząd wzroku

Specjalistyczne badania oceniające wpływ tadalafilu na wzrok nie wykazały zaburzeń w rozróżnianiu kolorów (niebieski i zielony) przy wykorzystaniu standardowego 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do enzymu PDE6 w porównaniu z PDE5. Doniesienia o zmianach widzenia barw w trakcie badań klinicznych były rzadkie i dotyczyły mniej niż 0,1% pacjentów.<sup data-drug="Tadalafil Bluescience" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (9

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania kliniczne oceniające potencjalny wpływ tadalafilu na proces spermatogenezy u mężczyzn:

• Badanie trwające 6 miesięcy z zastosowaniem dawki 10 mg/dobę¹⁰
• Badanie trwające 6 miesięcy z zastosowaniem dawki 20 mg/dobę¹¹
• Badanie trwające 9 miesięcy z zastosowaniem dawki 20 mg/dobę¹²

W dwóch z wymienionych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników u pacjentów przyjmujących tadalafil. Jednakże ocena kliniczna tych zmian wskazuje, że jest mało prawdopodobne, aby miały one znaczenie kliniczne. W badaniach nie stwierdzono wpływu tadalafilu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego.¹³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Czas działania leku

W trzech badaniach klinicznych z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów oceniano czas działania tadalafilu. Wykazano, że lek w sposób istotny statystycznie wpływa na poprawę erekcji i zdolność do udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od przyjęcia dawki. Co istotne, zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego pojawiała się już po 16 minutach od zażycia tadalafilu, co świadczy o szybkim początku działania leku.¹⁴

Skuteczność w różnych populacjach pacjentów

Skuteczność tadalafilu oceniono w 16 różnych badaniach klinicznych, w których uczestniczyło łącznie 3250 pacjentów z zaburzeniami erekcji. Badana populacja charakteryzowała się:¹⁵

• Różnym nasileniem zaburzeń erekcji (łagodne, umiarkowane, ciężkie)
• Różnorodną etiologią zaburzeń
• Szerokim zakresem wieku (21-85 lat)
• Zróżnicowanym pochodzeniem etnicznym
• Przeważnie długotrwałymi zaburzeniami (większość pacjentów zgłaszała problemy trwające co najmniej 1 rok)

W podstawowych badaniach oceniających skuteczność w ogólnych populacjach pacjentów, poprawę erekcji zgłosiło 81% pacjentów przyjmujących tadalafil, w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo. Analizując wyniki w zależności od nasilenia zaburzeń erekcji, poprawę zgłosiło:¹⁶

W podstawowych badaniach skuteczności wykazano, że 75% stosunków płciowych podejmowanych przez pacjentów stosujących tadalafil było udanych, w porównaniu z 32% w grupie otrzymującej placebo.¹⁷

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie kliniczne z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego. W badaniu tym 142 pacjentów otrzymywało tadalafil, a 44 placebo. Wykazano, że tadalafil w sposób istotny wpływał na poprawę erekcji w tej specyficznej grupie pacjentów. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka zmieniana na życzenie pacjenta) wynosił 48%, podczas gdy w grupie placebo tylko 17%.¹⁸

Badania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono jedno badanie kliniczne u dzieci z dystrofią mięśniową typu Duchenne’a (DMD), w którym nie potwierdzono skuteczności tadalafilu. Było to randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przeprowadzone w 3 grupach równoległych. W badaniu uczestniczyło 331 chłopców z DMD w wieku 7-14 lat, otrzymujących równocześnie leczenie kortykosteroidami.¹⁹

Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres prowadzony metodą podwójnie ślepej próby, w czasie którego pacjenci byli randomizowani do następujących grup:²⁰

• Tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc.
• Tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc.
• Placebo

Tadalafil nie wykazał skuteczności w spowolnieniu pogorszenia zdolności poruszania się, mierzonej za pomocą testu 6-minutowego chodu (6MWD), który stanowił pierwszorzędowy punkt końcowy badania. Średnia zmiana wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów w zakresie 6MWD po 48 tygodniach wynosiła:²¹

• -51,0 metrów w grupie placebo
• -64,7 metrów w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307)
• -59,1 metrów w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538)

Ponadto nie wykazano skuteczności w żadnej dodatkowej analizie wykonanej podczas tego badania. Łączne wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania uzyskane w trakcie badania były zasadniczo zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa tadalafilu, z działaniami niepożądanymi przewidywanymi w populacji dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.²²

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.²³