Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji tadalafilu prowadzono głównie przy dawkach 10 mg i/lub 20 mg. Należy zauważyć, że w niektórych badaniach stosowano wyłącznie dawkę 10 mg, co nie wyklucza możliwości występowania klinicznie istotnych interakcji przy wyższych dawkach tadalafilu.¹

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Stosowanie inhibitorów tego enzymu może znacząco modyfikować farmakokinetykę tadalafilu:

• Ketokonazol (dawka 200 mg/dobę) – selektywny inhibitor CYP3A4 – zwiększa dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) oraz zwiększa Cmax tadalafilu o 15%.²
• Ketokonazol (dawka 400 mg/dobę) zwiększa czterokrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) oraz zwiększa Cmax o 22%.³
• Ritonawir (dawka 200 mg dwa razy na dobę) – inhibitor proteazy, który hamuje CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 – zwiększa dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax.⁴

Inne inhibitory CYP3A4, takie jak sakwinawir, erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol oraz sok grejpfrutowy, należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem, ponieważ mogą zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu. W rezultacie może to zwiększyć częstość występowania działań niepożądanych.⁵

Białka transportowe

Rola białek transportowych (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie została w pełni poznana. Dlatego istnieje możliwość interakcji tadalafilu z innymi lekami poprzez hamowanie białek transportowych.⁶

Induktory cytochromu P450

Ryfampicyna, będąca induktorem CYP3A4, zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC tadalafilu podanego samodzielnie w dawce 10 mg. Takie zmniejszenie ekspozycji może prowadzić do obniżenia skuteczności tadalafilu, choć dokładny stopień tego zmniejszenia nie jest znany.⁷

Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina i karbamazepina, mogą również zmniejszać stężenie tadalafilu w osoczu krwi.⁸

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Badania kliniczne wykazały, że tadalafil (w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg) znacząco nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie produktu Tadalafil Bluescience jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci.⁹

Na podstawie badań klinicznych, w których 150 osób przyjmowało tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni oraz nitroglicerynę podjęzykowo (0,4 mg) w różnych momentach, stwierdzono, że interakcje utrzymywały się przez ponad 24 godziny, ale nie były wykrywalne po upływie 48 godzin od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu.¹⁰

W sytuacjach zagrażających życiu, gdy zastosowanie azotanów jest konieczne ze względów medycznych, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu (2,5 mg–20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarskim, z regularnym monitorowaniem czynności układu krążenia.¹¹

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

Leki blokujące receptory α-adrenergiczne:

• Doksazosyna (4 mg lub 8 mg na dobę) w skojarzeniu z tadalafilem (5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) znacząco nasila działanie hipotensyjne tego leku α-adrenolitycznego. To działanie może utrzymywać się przez co najmniej 12 godzin i prowadzić do wystąpienia objawów, w tym omdleń. Z tego powodu jednoczesne stosowanie tych leków nie jest zalecane.¹²
• W przypadku alfuzosyny i tamsulozyny nie zaobserwowano podobnych działań w badaniach z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników. Jednakże, należy zachować ostrożność stosując tadalafil u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki i stopniowo ją zwiększać.¹³

Inne leki przeciwnadciśnieniowe:

W badaniach klinicznych oceniano potencjał tadalafilu do nasilania działania hipotensyjnego leków przeciwnadciśnieniowych. Badano główne grupy tych leków, w tym:

• leki blokujące kanały wapniowe (amlodypina)
• inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (enalapril)
• leki blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol)
• tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd)
• leki blokujące receptory angiotensyny II (różne rodzaje i dawki, stosowane w monoterapii lub terapii skojarzonej)¹⁴

Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z lekami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodypiną, gdzie stosowano dawkę 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnych interakcji z badanymi grupami leków przeciwnadciśnieniowych.¹⁵

W innym badaniu oceniano skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) z 4 grupami leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwnadciśnieniowych zmiany ciśnienia tętniczego były zależne od skuteczności kontroli ciśnienia przez te leki:

• U pacjentów z dobrze kontrolowanym ciśnieniem, obniżenie było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób.
• U pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem, obniżenie było większe, jednak u większości z nich nie wystąpiły objawy hipotensji.¹⁶

U pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe, tadalafil w dawce 20 mg może powodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne) jest niewielkie i prawdopodobnie klinicznie nieistotne. Pacjenci powinni zostać jednak poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków.¹⁷

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, bez korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane.¹⁸

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu (5 mg) z finasterydem (5 mg) oraz placebo z finasterydem (5 mg) w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Jednakże, ponieważ nie przeprowadzono formalnych badań interakcji oceniających wpływ tadalafilu na inhibitory 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków.¹⁹

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W badaniu klinicznym, w którym podawano tadalafil (10 mg) jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym zaobserwowanym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Mimo że efekt ten był niewielki i nie miał znaczenia klinicznego w badaniu, należy o nim pamiętać podczas jednoczesnego stosowania tych leków.²⁰

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można się spodziewać w przypadku doustnego podania terbutaliny, jednak kliniczne znaczenie tego działania nie jest określone.²¹

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, by tadalafil mógł w klinicznie istotny sposób wpływać na klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.²²

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9), ani nie wpływał na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę.²³

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy.²⁴

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.²⁵

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawkach 10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie 0,08%). Dodatkowo, nie obserwowano zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu go z alkoholem.²⁶

W badaniach spożycie alkoholu zaplanowano w sposób zapewniający jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo bez przyjmowania pokarmu przez kolejne 2 godziny). Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi wywołanego alkoholem (0,7 g/kg, co odpowiada około 180 ml 40% alkoholu dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednak u niektórych badanych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała oraz niedociśnienie ortostatyczne.²⁷

W przypadku podania tadalafilu z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg), nie obserwowano niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil w dawce 10 mg nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze.²⁸

Tabela interakcji lekowych i innych interakcji tadalafilu