Właściwości farmakokinetyczne
Sytena 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Sytagliptyna, substancja czynna produktu leczniczego Sytena, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej skuteczność terapeutyczną w leczeniu cukrzycy typu 2. Właściwości farmakokinetyczne obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat tych procesów oraz różnice w farmakokinetyce sytagliptyny u poszczególnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie sytagliptyny

Sytagliptyna po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Po zastosowaniu dawki 100 mg u zdrowych ochotników, szczytowe stężenie leku w osoczu (mediana Tmax) osiągane jest w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych wynoszą: dla pola pod krzywą stężenia (AUC) – 8,52 µM•h, a dla maksymalnego stężenia (Cmax) – 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%, co wskazuje na dobre wchłanianie substancji z przewodu pokarmowego.²

Istotną cechą sytagliptyny jest brak wpływu posiłków na jej farmakokinetykę. Przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie zmienia parametrów farmakokinetycznych, co pozwala na stosowanie produktu leczniczego Sytena niezależnie od posiłków.³

W odniesieniu do proporcjonalności dawki, pole pod krzywą stężenia (AUC) sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki leku. Natomiast w przypadku parametrów Cmax oraz C24h nie stwierdzono ścisłej zależności liniowej – wzrost Cmax jest większy niż wynikałoby to z proporcjonalności dawki, a wzrost C24h mniejszy niż wynikający z proporcjonalności dawki.⁴

Dystrybucja sytagliptyny w organizmie

Objętość dystrybucji sytagliptyny w stanie równowagi po podaniu dożylnym dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosi około 198 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek. Charakterystyczną cechą sytagliptyny jest niski stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący jedynie 38%. Ta relatywnie niska wartość wiązania białkowego sugeruje, że lek w znacznym stopniu występuje w postaci niezwiązanej, co może wpływać na jego biodostępność oraz interakcje z innymi lekami.⁵

Metabolizm sytagliptyny

Sytagliptyna charakteryzuje się ograniczonym metabolizmem wątrobowym. Jest ona głównie eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a procesy metaboliczne mają drugorzędne znaczenie w jej eliminacji. Około 79% podanej dawki sytagliptyny wydalane jest z moczem w formie niezmienionej, co wskazuje na niewielki udział przemian metabolicznych w całkowitym klirensie leku.⁶

W badaniach z użyciem znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny stwierdzono, że około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów występujących w stężeniach śladowych, które najprawdopodobniej nie przyczyniają się do działania hamującego aktywność enzymu dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) w osoczu.⁷

Na podstawie badań in vitro ustalono, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) z pewnym udziałem izoenzymu CYP2C8. Istotną informacją z perspektywy potencjalnych interakcji lekowych jest fakt, że sytagliptyna nie wykazuje działania hamującego wobec izoenzymów CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 oraz nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.⁸

Eliminacja sytagliptyny

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie przez nerki, z wykorzystaniem mechanizmu aktywnego wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym radioaktywnie znakowanej [14C]sytagliptyny zdrowym ochotnikom, praktycznie cała (około 100%) podana dawka radioaktywna była wydalana w ciągu jednego tygodnia – 87% z moczem i 13% z kałem.⁹

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) sytagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Lek wykazuje minimalną tendencję do kumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min, co przekracza fizjologiczną wartość filtracji kłębuszkowej i wskazuje na udział aktywnych procesów wydzielania kanalikowego.¹⁰

Sytagliptyna jest substratem dla transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w jej eliminacji nerkowej. Ponadto, lek jest także substratem dla glikoproteiny p, która również może pośredniczyć w eliminacji nerkowej. Warto zauważyć, że cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest natomiast substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.¹¹

W warunkach in vitro wykazano, że sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteina p (do 250 μM), w stężeniach istotnych terapeutycznie. W badaniu klinicznym zaobserwowano jedynie niewielki wpływ sytagliptyny na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co sugeruje, że lek może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹²

Farmakokinetyka sytagliptyny w grupach szczególnych

Farmakokinetyka sytagliptyny u zdrowych osób oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2 jest ogólnie podobna, co pozwala na przewidywanie parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z cukrzycą na podstawie danych uzyskanych u osób zdrowych.¹³

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na fakt, że sytagliptyna jest głównie eliminowana przez nerki, zaburzenia czynności nerek mogą istotnie wpływać na jej farmakokinetykę. Przeprowadzono otwarte badanie z użyciem dawki jednorazowej (50 mg) w celu oceny farmakokinetyki sytagliptyny u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu ze zdrowymi osobami.¹⁴

Do badania włączono pacjentów z:

• łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50 do < 80 ml/min)
• umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do < 50 ml/min)
• ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min)
• schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagającą hemodializy<sup data-drug="Sytena" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Do badania włączono pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 50 do < 80 ml/min, umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 do < 50 ml/min) oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15

Przeprowadzono również analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu nasilenia.¹⁶

Wyniki badań wskazują, że w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) wartość AUC sytagliptyny wzrastała około 1,2-krotnie
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) wartość AUC sytagliptyny wzrastała około 1,6-krotnie<sup data-drug="Sytena" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 17

Te zmiany w farmakokinetyce nie są uznawane za klinicznie istotne, więc u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 ml/min) nie jest konieczne dostosowanie dawki.¹⁸

Natomiast u pacjentów z bardziej nasilonymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano znacznie większe zmiany w farmakokinetyce sytagliptyny:

• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) – około 2-krotny wzrost AUC
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym pacjentów poddawanych hemodializie w schyłkowej niewydolności nerek – około 4-krotny wzrost AUC<sup data-drug="Sytena" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 19

Hemodializa usuwała sytagliptynę w stopniu umiarkowanym – około 13,5% leku było usuwane w trakcie 3-4 godzinnej sesji hemodializy rozpoczętej 4 godziny po podaniu dawki.²⁰

U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny, aby uzyskać w osoczu stężenie zbliżone do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Sytena" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z GFR 21

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów według skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Sytena.²²

Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów według skali Child-Pugh). Jednakże, ze względu na fakt, że sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, nie oczekuje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę tego leku. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>23}

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

Modyfikacja dawki sytagliptyny ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczna. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem danych z badań fazy I i II stwierdzono, że wiek pacjenta nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁴

U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) obserwowano nieznacznie (o około 19%) wyższe stężenie sytagliptyny w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi, jednak ta różnica nie jest uznawana za klinicznie istotną.²⁵

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badania farmakokinetyki sytagliptyny u dzieci i młodzieży (10-17 lat) z cukrzycą typu 2, którym podawano dawkę pojedynczą wynoszącą 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu po skorygowaniu względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.²⁶

Obserwowanej różnicy nie uznano za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych, biorąc pod uwagę liniową zależność parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono dotychczas badań farmakokinetycznych u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Sytena" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 27

Wpływ innych cech pacjenta na farmakokinetykę sytagliptyny

Na podstawie kompleksowej analizy danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analizy populacyjnej danych z badań fazy I i II stwierdzono, że płeć, rasa oraz wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. W związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na te cechy pacjenta.²⁸