Właściwości farmakokinetyczne
Solifurin 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne solifenacyny

Bursztynian solifenacyny, substancja czynna leku Solifurin (5 mg, tabletki powlekane), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego zastosowanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego związku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, a także różnic farmakokinetycznych w szczególnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu bursztynianu solifenacyny maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest w czasie od 3 do 8 godzin od momentu przyjęcia. Istotne jest, że czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) pozostaje niezależny od wielkości zastosowanej dawki. W zakresie dawek od 5 mg do 40 mg zarówno wartość Cmax, jak i pole pod krzywą stężenia (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki, co wskazuje na liniową farmakokinetykę w tym zakresie. Biodostępność bursztynianu solifenacyny jest bardzo wysoka i wynosi około 90%. Warto podkreślić, że przyjmowanie posiłków nie wpływa na wartości Cmax i AUC, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym pozorna objętość dystrybucji solifenacyny jest znacząca i wynosi około 600 litrów. Taka wartość sugeruje, że lek w znacznym stopniu przenika do tkanek organizmu. Solifenacyna wykazuje bardzo wysokie wiązanie z białkami osocza, sięgające około 98%, przy czym wiąże się głównie z kwaśną α1-glikoproteiną. Tak duży stopień wiązania z białkami osocza może być istotny w kontekście interakcji z innymi lekami o podobnym profilu wiązania.³

Metabolizm

Metabolizm solifenacyny zachodzi głównie w wątrobie, gdzie podstawowym szlakiem przemian jest oksydacja z udziałem enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Oprócz tego głównego szlaku istnieją również alternatywne drogi metaboliczne, które mogą uczestniczyć w biotransformacji solifenacyny. Klirens ogólnoustrojowy leku wynosi około 9,5 l/godz. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) jest relatywnie długi i wynosi od 45 do 68 godzin, co umożliwia stosowanie leku raz na dobę. Po doustnym podaniu leku zidentyfikowano w osoczu jeden farmakologicznie czynny metabolit (4R-hydroksysolifenacyna) oraz trzy metabolity nieaktywne farmakologicznie: N-glukuronid, N-tlenek i 4R-hydroksy-N-tlenek solifenacyny.⁴

Eliminacja

Badania z użyciem solifenacyny znakowanej radioizotopem 14C wykazały, że po 26 dniach od podania pojedynczej dawki 10 mg, około 70% aktywności promieniotwórczej wykryto w moczu, a 23% w kale. Analiza moczu wykazała, że około 11% aktywności promieniotwórczej pochodziło z niezmienionej substancji czynnej. Pozostała aktywność promieniotwórcza w moczu pochodziła z metabolitów: około 18% z N-tlenku, 9% z 4R-hydroksy-N-tlenku i 8% z 4R-hydroksy metabolitu (metabolit czynny).⁵

Liniowość farmakokinetyki

W zakresie dawek terapeutycznych farmakokinetyka solifenacyny wykazuje zależność liniową od dawki. Oznacza to, że parametry farmakokinetyczne zmieniają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki, co ułatwia przewidywanie stężeń leku w organizmie przy różnych schematach dawkowania.⁶

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Osoby w podeszłym wieku

Badania prowadzone u osób w podeszłym wieku (65-80 lat) wykazały, że całkowita ekspozycja na solifenacynę, wyrażona jako AUC, po podaniu bursztynianu solifenacyny (5 mg i 10 mg raz na dobę) była podobna jak u zdrowych osób młodych (w wieku poniżej 55 lat). Zaobserwowano jednak pewne różnice farmakokinetyczne – średnia szybkość wchłaniania wyrażona jako tmax była nieco mniejsza u osób starszych, zaś okres półtrwania w fazie końcowej był w tej grupie dłuższy o około 20%. Te różnice uznano jednak za umiarkowane i bez istotnego znaczenia klinicznego. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki leku w zależności od wieku pacjenta. Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka solifenacyny nie była oceniana u dzieci i młodzieży.⁷

Płeć

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych solifenacyny w zależności od płci. Oznacza to, że u kobiet i mężczyzn można stosować ten sam schemat dawkowania, bez konieczności jego modyfikacji ze względu na płeć.⁸

Rasa

Podobnie jak w przypadku płci, nie stwierdzono wpływu rasy na farmakokinetykę solifenacyny. Z tego względu nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania leku w zależności od pochodzenia etnicznego pacjenta.⁹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek parametry farmakokinetyczne (AUC i Cmax) solifenacyny nie różniły się istotnie od wartości obserwowanych u zdrowych ochotników. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) stwierdzono znacząco większą ekspozycję na solifenacynę w porównaniu z grupą kontrolną. Zmiany te obejmowały:

• zwiększenie Cmax o około 30%
• zwiększenie AUC o ponad 100%
• wydłużenie t1/2 o ponad 60%

Wykazano istotną statystycznie zależność pomiędzy klirensem kreatyniny a klirensem solifenacyny, co potwierdza znaczący udział nerek w eliminacji leku. Nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów poddawanych hemodializie.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 punktów według skali Child-Pugh) stwierdzono istotne zmiany w farmakokinetyce solifenacyny, przy czym wartość Cmax pozostawała niezmieniona. Zaobserwowano natomiast:

• zwiększenie AUC o 60%
• dwukrotne wydłużenie t1/2

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co stanowi ograniczenie w stosowaniu leku w tej grupie chorych.¹¹