Wprowadzenie do farmakokinetyki sylodosyny

Sylodosyna to substancja czynna dostępna w postaci kapsułek twardych w dwóch dawkach: 4 mg i 8 mg. Farmakokinetyka sylodosyny oraz jej głównych metabolitów została dokładnie przebadana u dorosłych mężczyzn zarówno z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH), jak i bez tego schorzenia. Badania obejmowały zarówno pojedyncze, jak i wielokrotne podanie dawek w szerokim zakresie od 0,1 mg do 48 mg na dobę. W całym tym zakresie dawkowania sylodosyna wykazuje farmakokinetykę liniową, co oznacza przewidywalny wzrost stężenia proporcjonalny do podanej dawki.¹

Warto zaznaczyć, że ekspozycja na główny metabolit sylodosyny w osoczu – glukuronid sylodosyny (KMD-3213G) – w stanie stacjonarnym jest około 3-krotnie większa niż na substancję macierzystą. Stan stacjonarny, czyli równowaga między przyjmowaniem a eliminacją leku z organizmu, zostaje osiągnięty stosunkowo szybko – dla sylodosyny po 3 dniach leczenia, a dla jej glukuronidu po 5 dniach regularnego przyjmowania.²

Podstawowe procesy farmakokinetyczne

Wchłanianie

Sylodosyna podawana doustnie charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, a stopień wchłaniania jest proporcjonalny do podanej dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna sylodosyny wynosi około 32%. Badania in vitro z wykorzystaniem komórek Caco-2 wykazały, że sylodosyna jest substratem dla P-glikoproteiny, co może wpływać na jej wchłanianie i dystrybucję w organizmie.³

Spożywanie leku z pokarmem ma znaczący wpływ na parametry farmakokinetyczne sylodosyny. Pokarm powoduje zmniejszenie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o około 30%, wydłuża czas potrzebny do osiągnięcia tego stężenia (tmax) o około 1 godzinę, jednak ma niewielki wpływ na całkowitą ekspozycję (AUC).⁴

W badaniach prowadzonych u zdrowych mężczyzn w docelowym przedziale wiekowym (średni wiek 55 ± 8 lat), po podawaniu doustnym dawki 8 mg raz na dobę przez 7 dni bezpośrednio po śniadaniu, uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne:⁵

Dystrybucja

Sylodosyna charakteryzuje się stosunkowo niewielką objętością dystrybucji wynoszącą 0,81 l/kg, co sugeruje, że głównie pozostaje w przestrzeni pozakomórkowej. Wykazuje bardzo wysokie wiązanie z białkami osocza – aż 96,6% leku krąży w postaci związanej z białkami. Co istotne, sylodosyna nie ulega dystrybucji do krwinek.⁶

Glukuronid sylodosyny, główny metabolit leku, również wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza, chociaż nieco niższe niż związek macierzysty – stopień jego wiązania z białkami wynosi 91%.⁷

Metabolizm

Sylodosyna podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Główne szlaki metaboliczne obejmują:⁸

• Glukuronidację – katalizowaną głównie przez enzym UGT2B7
• Procesy utleniania – zachodzące przede wszystkim przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450
• Metabolizm z udziałem dehydrogenazy alkoholowej i aldehydowej

Najważniejszym metabolitem sylodosyny obecnym w osoczu jest glukuronidowy koniugat sylodosyny (KMD-3213G). Metabolit ten wykazuje aktywność biologiczną w badaniach in vitro. Charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania (około 24 godziny) w porównaniu do związku macierzystego i osiąga około czterokrotnie wyższe stężenia w osoczu niż sama sylodosyna.⁹

Warto podkreślić, że badania in vitro wskazują, że sylodosyna nie ma potencjału hamującego ani indukującego w stosunku do enzymów cytochromu P450, co zmniejsza ryzyko istotnych klinicznie interakcji lekowych z substancjami metabolizowanymi przez ten układ enzymatyczny.¹⁰

Eliminacja

Eliminacja sylodosyny z organizmu zachodzi dwoma głównymi drogami – z kałem i z moczem. Badania z wykorzystaniem sylodosyny znakowanej izotopem 14C wykazały, że po 7 dniach od podania, około 33,5% radioaktywności było odzyskiwane w moczu, natomiast 54,9% w kale.¹¹

Klirens ogólnoustrojowy sylodosyny wynosi około 0,28 l/h/kg. Substancja jest wydalana głównie w postaci metabolitów, a jedynie bardzo małe ilości niezmienionego leku są odzyskiwane w moczu.¹²

Końcowy okres półtrwania (t0,5) sylodosyny wynosi około 11 godzin, co pozwala na wygodne dawkowanie raz na dobę. Główny metabolit – glukuronid sylodosyny – charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania, wynoszącym około 18 godzin.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne wykazały, że ekspozycja na sylodosynę i jej główne metabolity nie zmienia się istotnie wraz z wiekiem, nawet u pacjentów powyżej 75. roku życia. Oznacza to, że u osób starszych nie jest konieczna modyfikacja dawkowania wynikająca z samego wieku.¹⁴

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych sylodosyny u pacjentów poniżej 18. roku życia. Lek nie jest wskazany do stosowania w tej grupie wiekowej.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W badaniu z pojedynczą dawką przeprowadzonym u dziewięciu pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów według skali Child-Pugh) nie wykazano istotnych zmian w farmakokinetyce sylodosyny w porównaniu do dziewięciu zdrowych ochotników. Wyniki te należy jednak interpretować ostrożnie, ponieważ pacjenci zakwalifikowani do badania mieli normalne wartości biochemiczne wskazujące na prawidłową funkcję metaboliczną, a ich klasyfikacja jako pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby była oparta głównie na obecności wodobrzusza i encefalopatii wątrobowej.¹⁶

Farmakokinetyka sylodosyny nie była badana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego w tej grupie pacjentów należy zachować szczególną ostrożność.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Funkcja nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę sylodosyny. W badaniu z pojedynczą dawką wykazano, że u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek następuje zwiększenie ekspozycji na niezwiązaną sylodosynę. W porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek, u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano:¹⁸

• 1,6-krotne zwiększenie Cmax (maksymalnego stężenia w osoczu)
• 1,7-krotne zwiększenie AUC (całkowitej ekspozycji na lek)

Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwowano znacznie większy wzrost ekspozycji:¹⁹

• 2,2-krotne zwiększenie Cmax
• 3,7-krotne zwiększenie AUC

Również ekspozycja na główne metabolity sylodosyny – glukuronid sylodosyny i KMD3293 – była zwiększona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²⁰

Długoterminowe monitorowanie stężenia sylodosyny w osoczu w ramach badania klinicznego fazy III wykazało, że u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek stężenia całkowitej sylodosyny nie zmieniały się po 4 tygodniach leczenia w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stężenia były przeciętnie dwukrotnie wyższe.²¹

Kompleksowa analiza danych dotyczących bezpieczeństwa ze wszystkich badań klinicznych nie wykazała, aby łagodne zaburzenia czynności nerek stanowiły dodatkowe zagrożenie dla bezpieczeństwa podczas leczenia sylodosyną. Nie obserwowano zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy czy niedociśnienie ortostatyczne, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek.²²

Na podstawie powyższych danych sformułowano następujące zalecenia dotyczące dawkowania sylodosyny w zależności od stopnia upośledzenia czynności nerek:²³

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek – nie jest konieczne dostosowanie dawki
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – zaleca się niższą dawkę początkową wynoszącą 4 mg
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Silodosin Accord