Właściwości farmakodynamiczne
Salmex (100 mcg + 50 mcg)/dawkę inh.

Właściwości farmakodynamiczne leku Salmex

Produkt leczniczy Salmex należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki działające na receptory adrenergiczne i inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych (kod ATC: R 03 AK 06). Salmex zawiera dwie substancje czynne o odmiennych mechanizmach działania: salmeterol (długo działający β2-mimetyk) oraz flutykazonu propionian (wziewny kortykosteroid).¹²

Mechanizm działania substancji czynnych

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym agonistą receptorów β2-adrenergicznych, charakteryzującym się długim łańcuchem bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym. Dzięki takiej budowie salmeterol powoduje rozszerzenie oskrzeli trwające minimum 12 godzin, co stanowi znaczącą przewagę nad zwykle stosowanymi krótko działającymi β2-agonistami w zalecanych dawkach.³

Flutykazonu propionian podawany wziewnie w zalecanych dawkach wywiera silne działanie przeciwzapalne w obrębie płuc. Efekt terapeutyczny wyraża się zmniejszeniem nasilenia objawów oraz zmniejszeniem częstości zaostrzeń astmy oskrzelowej. Warto podkreślić, że wziewna forma podania flutykazonu propionianu powoduje mniej działań niepożądanych w porównaniu do kortykosteroidów stosowanych ogólnoustrojowo.⁴

Badania kliniczne w astmie oskrzelowej

Skuteczność kliniczną produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol w leczeniu astmy oskrzelowej potwierdzono w licznych badaniach klinicznych. Szczególne znaczenie ma 12-miesięczne badanie GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL), przeprowadzone z udziałem 3416 dorosłych i młodzieży chorujących na przewlekłą astmę oskrzelową. Badanie to miało na celu porównanie skuteczności terapii skojarzonej flutykazonu propionianem i salmeterolem z monoterapią flutykazonu propionianem oraz ocenę osiągalności celów leczenia astmy.⁵

Leczenie prowadzono z zastosowaniem zasady stopniowego zwiększania dawek (stepped-up) co 12 tygodni aż do osiągnięcia pełnej kontroli astmy lub maksymalnej dopuszczalnej dawki leku. Wyniki badania GOAL wykazały, że kontrolę astmy uzyskano u większej liczby pacjentów stosujących leczenie skojarzone flutykazonu propionianem i salmeterolem w porównaniu z monoterapią wziewnym kortykosteroidem. Co istotne, ta lepsza kontrola choroby została osiągnięta przy stosowaniu mniejszej dawki kortykosteroidu.⁶

Terapia skojarzona umożliwiła również szybsze osiągnięcie kontroli astmy. Mediana czasu leczenia do osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrze kontrolowanej astmy u 50% pacjentów wynosiła 16 dni w przypadku stosowania flutykazonu propionianu z salmeterolem, podczas gdy w grupie stosującej monoterapię wziewnym kortykosteroidem wynosiła 37 dni. W populacji pacjentów wcześniej nie stosujących steroidów, czas do uzyskania tygodnia dobrej kontroli astmy wynosił 16 dni w grupie terapii skojarzonej w porównaniu do 23 dni w przypadku monoterapii wziewnym kortykosteroidem.⁷

WKS – wziewny kortykosteroid; SABA – krótko działający β2-mimetyk; BDP – beklometazon; FP – flutykazonu propionian;
* dobra kontrola (WC – Well controlled): sporadyczne objawy lub stosowanie SABA lub mniej niż 80% wartości należnej w badaniach czynności płuc, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń, bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia
** pełna kontrola (TC – Totally Controlled): bez objawów, bez stosowania SABA, większa niż 80% wartości należnej w badaniach czynności płuc, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń, bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia⁸

Na podstawie wyników badania GOAL można wnioskować, że produkt leczniczy zawierający flutykazonu propionian i salmeterol w dawce 100 mikrogramów + 50 mikrogramów, stosowany dwa razy na dobę, może być rozważany jako początkowe leczenie podtrzymujące u pacjentów z umiarkowaną, przewlekłą astmą, u których szybka kontrola astmy jest istotnym celem terapeutycznym.⁹

Badanie bezpieczeństwa i tolerancji podwójnej dawki

W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu z udziałem 318 pacjentów dorosłych (≥18 lat) z astmą przewlekłą oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję dwóch inhalacji produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol dwa razy na dobę (podwójna dawka) przez okres 2 tygodni. Badanie wykazało, że podwojenie dawki produktu wywołało niewielki wzrost częstości występowania działań niepożądanych związanych z β2-agonistą, takich jak:<sup data-drug="Salmex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu dwóch równoległych grup z udziałem 318 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z astmą przewlekłą oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję dwóch inhalacji produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol dwa razy na dobę (podwójna dawka) przez 2 tygodnie. Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol (każdej z dostępnych mocy) przez 14 dni powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych, związanych ze stosowaniem beta-agonisty (drżenia mięśniowe: 1 pacjent [1%] vs 0, kołatanie serca: 6 [3%] vs 1 [<1%], skurcze mięśni: 6 [3%] vs 1 [10

• drżenia mięśniowe: 1 pacjent (1%) vs 0 pacjentów
• kołatanie serca: 6 pacjentów (3%) vs 1 pacjent (<1%)
• skurcze mięśni: 6 pacjentów (3%) vs 1 pacjent (<1%)

Jednocześnie zaobserwowano podobną częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów, takich jak grzybica jamy ustnej (6 [6%] vs 16 [8%]) oraz chrypka (2 [2%] vs 4 [2%]), w porównaniu do grupy stosującej standardową dawkę (jedna inhalacja dwa razy na dobę). Zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych związanych z β2-agonistą, choć nieznaczne, powinno być brane pod uwagę przez lekarza rozważającego podwojenie dawki produktu zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol u dorosłych pacjentów wymagających dodatkowego, krótkotrwałego (do 14 dni) leczenia kortykosteroidami.¹¹

Badanie kliniczne TORCH w POChP

Badanie TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) było 3-letnim badaniem oceniającym wpływ produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol w dawce 500 μg + 50 μg podawanego 2 razy na dobę na całkowitą śmiertelność pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) w porównaniu z salmeterolem (50 μg 2 razy na dobę), flutykazonu propionianem (500 μg 2 razy na dobę) oraz placebo. Do badania włączono pacjentów z umiarkowaną i ciężką postacią POChP, charakteryzujących się początkową wartością FEV₁ przed podaniem leku poniżej 60% wartości należnej.¹²

W trakcie badania dozwolone było stosowanie rutynowej terapii POChP, z wyjątkiem innych wziewnych glikokortykosteroidów, długo działających β2-mimetyków oraz przewlekle podawanych glikokortykosteroidów działających ogólnoustrojowo. Po 3 latach oceniano przeżywalność wszystkich uczestników badania, niezależnie od tego, czy ukończyli pełny okres obserwacji. Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie całkowitej śmiertelności w ciągu 3 lat w grupie stosującej terapię skojarzoną w porównaniu do placebo.¹³

Wyniki badania wykazały zwiększenie przeżywalności u pacjentów leczonych produktem zawierającym flutykazonu propionian i salmeterol w porównaniu do placebo w 3-letniej obserwacji, jednakże różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej (p≤0,05). Odsetek zgonów z powodu POChP w poszczególnych grupach wynosił:¹⁴

• 6% w grupie placebo
• 6,1% w grupie otrzymującej salmeterol
• 6,9% w grupie otrzymującej flutykazonu propionian
• 4,7% w grupie otrzymującej flutykazonu propionian i salmeterol

Produkt leczniczy zawierający flutykazonu propionian i salmeterol istotnie zmniejszał liczbę umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń POChP występujących w ciągu roku w porównaniu do wszystkich pozostałych grup. Średnia liczba zaostrzeń wynosiła:¹⁵

• 0,85 w grupie otrzymującej flutykazonu propionian i salmeterol
• 0,97 w grupie otrzymującej salmeterol
• 0,93 w grupie otrzymującej flutykazonu propionian
• 1,13 w grupie otrzymującej placebo

Przekłada się to na zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń:<sup data-drug="Salmex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przekłada się to na zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o 25% (95% przedział ufności (PU): 19% do 31%; p16

• o 25% (95% przedział ufności (PU): 19% do 31%; p<0,001) w porównaniu do placebo
• o 12% (95% PU: 5% do 19%; p=0,002) w porównaniu do salmeterolu
• o 9% (95% PU: 1% do 16%; p=0,024) w porównaniu do flutykazonu propionianu

Podobnie, samo podawanie salmeterolu zmniejszało istotnie częstość występowania zaostrzeń o 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001) w porównaniu do placebo, a monoterapia flutykazonu propionianem zmniejszała częstość zaostrzeń o 18% (95% PU: 11% do 24%; p<0,001) w porównaniu do placebo.<sup data-drug="Salmex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podobnie salmeterol zmniejszał istotnie częstość występowania zaostrzeń o 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001) w porównaniu do placebo, a flutykazonu propionian znamiennie zmniejszał częstość zaostrzeń o 18% (95% PU: 11% do 24%; p17

Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego (SGRQ – St George’s Respiratory Questionnaire) poprawiła się u pacjentów stosujących aktywne leczenie w porównaniu do placebo. Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat terapii produktem leczniczym zawierającym flutykazonu propionian i salmeterol wynosiła -3,1 jednostek (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001) w porównaniu do placebo, -2,2 jednostek (p<0,001) w porównaniu do salmeterolu oraz -1,2 jednostki (p=0,017) w porównaniu do flutykazonu propionianu. Warto podkreślić, że zmniejszenie wartości o 4 jednostki uważane jest za istotne klinicznie.<sup data-drug="Salmex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego (SGRQ – St George's Respiratory Questionnaire) poprawiła się u każdego pacjenta stosującego aktywne leczenie w porównaniu do placebo. Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat terapii produktem leczniczym zawierającym flutykazonu propionian i salmeterol wynosiła -3,1 jednostek (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001) w porównaniu do placebo, -2,2 jednostek (p18

W badaniu TORCH analizowano również bezpieczeństwo terapii. Oszacowane prawdopodobieństwo wystąpienia zapalenia płuc w ciągu 3 lat, zgłaszanego jako zdarzenie niepożądane, wynosiło:<sup data-drug="Salmex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Oszacowane prawdopodobieństwo wystąpienia w ciągu 3 lat zapalenia płuc, zgłaszanego jako zdarzenie niepożądane, wynosiło w przypadku placebo 12,3%, w przypadku salmeterolu 13,3%, w przypadku flutykazonu 18,3% oraz w przypadku flutykazonu propionianu i salmeterolu 19,6%. Hazard względny dla produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol wynosił 1,64 (95% PU: 1,33 do 2,01, p19

• 12,3% w grupie placebo
• 13,3% w grupie salmeterolu
• 18,3% w grupie flutykazonu propionianu
• 19,6% w grupie flutykazonu propionianu i salmeterolu

Hazard względny dla produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol wynosił 1,64 (95% PU: 1,33 do 2,01, p<0,001) w porównaniu do placebo. Nie stwierdzono jednak zwiększenia liczby zgonów związanych z zapaleniem płuc. Liczba zgonów zakwalifikowanych jako spowodowane przez zapalenie płuc była następująca: placebo – 7, salmeterol – 9, flutykazonu propionian – 13, flutykazonu propionian i salmeterol – 8.²⁰

Nie stwierdzono również znamiennej różnicy w prawdopodobieństwie wystąpienia złamania kości pomiędzy grupami: 5,1% w grupie placebo, 5,1% w grupie salmeterolu, 5,4% w grupie flutykazonu propionianu i 6,3% w grupie produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol (hazard względny dla produktu zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol w porównaniu do placebo wynosił 1,22, 95% PU: 0,87 do 1,72, p=0,248).²¹

Dodatkowe 6- i 12-miesięczne badania kliniczne kontrolowane placebo wykazały, że regularne stosowanie produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol w dawce 500 μg + 50 μg prowadziło do poprawy czynności płuc, zmniejszenia uczucia duszności oraz zmniejszenia zapotrzebowania na leki stosowane doraźnie do przerywania napadów duszności.²²

Badanie SMART – bezpieczeństwo salmeterolu w astmie

Wieloośrodkowe badanie SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, 28-tygodniowym badaniem przeprowadzonym w USA. W badaniu uczestniczyło łącznie 26 355 pacjentów z astmą oskrzelową podzielonych na dwie grupy: do jednej (n=13 176) włączono pacjentów otrzymujących salmeterol (50 µg dwa razy na dobę) oprócz typowego leczenia astmy, a do drugiej (n=13 179) pacjentów otrzymujących placebo oprócz typowego leczenia astmy.²³

Do badania kwalifikowano pacjentów z astmą w wieku powyżej 12 lat, jeśli przed badaniem stosowali leki przeciwastmatyczne (z wyjątkiem długo działających β2-mimetyków). Wziewne glikokortykosteroidy mogły być stosowane na początku, ale ich stosowanie nie było konieczne przez cały okres badania. Pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował sumę liczby zgonów związanych z układem oddechowym wraz z liczbą stanów zagrożenia życia związanych z układem oddechowym.²⁴

Ryzyko znamienne statystycznie na poziomie 95% zaznaczone jest pogrubioną czcionką²⁵

*=brak możliwości analizy statystycznej, gdyż liczba zdarzeń w grupie placebo wynosi 0.
Ryzyko znamienne statystycznie na poziomie 95% zaznaczone jest pogrubioną czcionką.
Drugorzędowe punkty końcowe wymienione w powyższej tabeli osiągnęły znamienność statystyczną w odniesieniu do całej populacji. Drugorzędowe punkty końcowe obejmujące: sumę zgonów z każdego powodu wraz ze zdarzeniami zagrażającymi życiu, całkowitą liczbę zgonów oraz liczbę hospitalizacji z dowolnego powodu, nie osiągnęły dla całej populacji różnicy znamiennej statystycznie.²⁶