Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Wigabatryna (substancja czynna zawarta w preparacie Sabril) była przedmiotem szeregu badań przedklinicznych na różnych gatunkach zwierząt, które dostarczyły istotnych informacji dotyczących jej profilu bezpieczeństwa. Badania te obejmowały ocenę wpływu leku na narządy wewnętrzne, układ nerwowy, narząd wzroku oraz potencjał teratogenny, mutagenny i rakotwórczy.¹

Wpływ na narządy wewnętrzne

Kompleksowe badania bezpieczeństwa przeprowadzone na różnych modelach zwierzęcych (szczurach, myszach, psach i małpach) wykazały, że wigabatryna nie wywiera istotnych działań niepożądanych na kluczowe narządy wewnętrzne, w tym:²

• Wątrobę – nie stwierdzono hepatotoksyczności
• Nerki – brak istotnego wpływu na funkcję nerek
• Płuca – nie zaobserwowano działań niepożądanych na układ oddechowy
• Serce – brak kardiotoksyczności
• Przewód pokarmowy – nie wykazano niekorzystnego wpływu na układ trawienny

Zmiany w układzie nerwowym

Badania przedkliniczne wykazały charakterystyczne zmiany w obrębie istoty białej mózgu u badanych zwierząt po podaniu wigabatryny w dawkach 30-50 mg/kg mc./dobę. Głównym obserwowanym zjawiskiem była mikrowakuolizacja, której nasilenie różniło się w zależności od gatunku:³

• U szczurów, myszy i psów – wyraźnie obserwowalne zjawisko mikrowakuolizacji
• U małp – zmiany minimalne lub niejednoznaczne

Mechanizm tego zjawiska polega na oddzieleniu zewnętrznej blaszkowej otoczki włókien zmielinizowanych, co jest charakterystyczne dla obrzęku wewnątrzmielinowego. Istotną cechą tych zmian była ich potencjalna odwracalność. Zarówno u szczurów, jak i u psów obrzęk wewnątrzmielinowy miał charakter przemijający po zaprzestaniu podawania wigabatryny. Co więcej, nawet w przypadku kontynuowania leczenia obserwowano histologiczną regresję zmian.⁴

U gryzoni zaobserwowano jednak również pewne przetrwałe zmiany neurologiczne, takie jak:⁵

• Obrzęk aksonów
• Obecność zmineralizowanych mikrociał

Badania elektrofizjologiczne przeprowadzone u psów wykazały korelację między obrzękiem wewnątrzmielinowym a zwiększeniem okresu utajenia potencjału wywołanego somatosensorycznie. Parametr ten powracał do wartości prawidłowych po odstawieniu leku, co potwierdza odwracalność obserwowanych zmian.⁶

Wpływ na siatkówkę

Szczególnie interesujące wyniki uzyskano w badaniach dotyczących wpływu wigabatryny na siatkówkę oka. Toksyczne działanie na siatkówkę wykazywało wyraźną zależność od pigmentacji zwierząt:⁷

• Szczury albinosy – wyraźne działanie toksyczne na siatkówkę
• Zwierzęta o normalnej pigmentacji (szczury, psy, małpy) – brak toksycznego działania na siatkówkę

Zmiany w siatkówce u szczurów albinosów charakteryzowały się specyficznym obrazem histopatologicznym, obejmującym:⁸

• Ogniskową lub wieloogniskową dezorganizację zewnętrznej warstwy jądrowej
• Przesunięcie jąder do obszaru czopków i pręcików
• Brak zmian w innych warstwach siatkówki

Zmiany te obserwowano u 80-100% zwierząt po zastosowaniu dawki doustnej 300 mg/kg mc./dobę. Istotne jest, że histologiczny obraz tych zmian był podobny do obserwowanego u szczurów albinosów po nadmiernej ekspozycji na światło, co sugeruje, że pigmentacja może odgrywać rolę ochronną. Nie można jednak wykluczyć bezpośredniego efektu działania leku na siatkówkę.⁹

Wpływ na rozród i rozwój płodu

Ocena potencjalnego wpływu wigabatryny na rozród i rozwój płodu nie wykazała znaczących działań niepożądanych. Badania na modelach zwierzęcych dostarczyły następujących danych:¹⁰

• Brak negatywnego wpływu na płodność
• Brak negatywnego wpływu na rozwój młodych

W zakresie działania teratogennego uzyskano następujące wyniki:¹¹

• U szczurów – brak działania teratogennego po zastosowaniu dawek do 150 mg/kg mc. (dawki 3-krotnie większe niż stosowane u ludzi)
• U królików – brak działania teratogennego po zastosowaniu dawek do 100 mg/kg mc.

Jedynie u królików, przy zastosowaniu wyższych dawek (150-200 mg/kg mc.), zaobserwowano niewielkie zwiększenie częstości rozszczepu podniebienia.¹²

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Kompleksowe badania genotoksyczności i kancerogenności nie wykazały potencjalnie szkodliwych właściwości wigabatryny w tym zakresie:¹³

• Brak działania mutagennego w standardowych testach genotoksyczności
• Brak potencjału rakotwórczego w długoterminowych badaniach kancerogenności