Właściwości farmakokinetyczne leku Rymphysia

Właściwości farmakokinetyczne ludzkiego inhibitora alfa1-proteinazy (alfa1-PI) zostały szczegółowo ocenione w dwóch badaniach klinicznych, gdzie analizowano parametry farmakokinetyczne po dożylnym podaniu produktu leczniczego Rymphysia lub jego poprzednika – produktu ARALAST (nazwa handlowa stosowana w Stanach Zjednoczonych). Badania te dostarczyły kompleksowych danych dotyczących zachowania leku w organizmie pacjentów z niedoborem alfa1-PI.¹

Badanie porównawcze z produktem referencyjnym

Pierwsze badanie kliniczne przeprowadzono w celu porównania ARALAST z dostępnym wówczas na rynku produktem zawierającym alfa1-PI, określanym jako produkt referencyjny. Badanie objęło 28 uczestników z rozpoznanym niedoborem alfa1-PI i rozedmą płuc, którzy nie otrzymywali terapii wspomagającej alfa1-PI przez co najmniej sześć miesięcy przed włączeniem do badania. Pacjentów podzielono losowo na dwie grupy – otrzymujących produkt ARALAST lub produkt referencyjny w dawce 60 mg/kg masy ciała, podawanej dożylnie raz w tygodniu przez 10 kolejnych tygodni. Następnie, po 10 cotygodniowych infuzjach, pacjenci z grupy otrzymującej produkt referencyjny zostali przestawieni na ARALAST, podczas gdy pacjenci z grupy otrzymującej ARALAST kontynuowali jego przyjmowanie.²

Stężenia minimalne w stanie stacjonarnym

Analizując wyniki tego badania, szczególną uwagę zwrócono na minimalne stężenia antygenowego i czynnego alfa1-PI w surowicy przed infuzją w stanie stacjonarnym. Dane te przedstawia poniższa tabela:³

Charakterystyka farmakokinetyczna produktu ARALAST

W trakcie cotygodniowego leczenia wspomagającego zaobserwowano stopniowe zwiększenie zarówno szczytowych, jak i minimalnych stężeń alfa1-PI w surowicy, przy czym stabilizacja nastąpiła po kilku tygodniach terapii. Okres półtrwania produktu ARALAST po podaniu dawki pojedynczej wynosił 5,9 (±1,2) dni. Co istotne, minimalne stężenia czynnego alfa1-PI w surowicy zwiększyły się znacząco u wszystkich uczestników już w tygodniu 2. i 3., a u większości uczestników przekroczyły wartość progową 11 µM. Stężenia te utrzymywały się powyżej tej wartości u większości uczestników w tygodniach od 3. do 24., z nielicznymi wyjątkami.⁴

Stężenia w płucach

Badano również stężenia alfa1-PI w popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych (BAL). Mimo że tylko 5 z 14 uczestników (35,7%) otrzymujących ARALAST miało stężenia w popłuczynach BAL spełniające kryteria akceptacji do analizy zarówno w punkcie początkowym, jak i w tygodniu 7., zaobserwowano statystycznie istotne zwiększenie stężenia antygenowego alfa1-PI w płynie wyściełającym nabłonek (ELF) w popłuczynach BAL. Nie wykryto natomiast statystycznie istotnego zwiększenia kompleksów elastaza neutrofilowa-alfa1-PI (ANEC) w ELF.⁵

Badania wykazały, że podtrzymujące leczenie wspomagające, polegające na podawaniu raz w tygodniu dawki 60 mg/kg masy ciała dożylnie produktów ARALAST i produktu referencyjnego, miało podobny wpływ na utrzymanie docelowych minimalnych stężeń alfa1-PI w surowicy oraz zwiększanie stężeń antygenowego alfa1-PI w ELF.⁶

Porównanie farmakokinetyczne Rymphysia i ARALAST

Porównywalność farmakokinetyczną produktów Rymphysia i ARALAST wykazano w randomizowanym, krzyżowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 25 uczestników (mediana wieku: 59 lat; zakres: od 20 do 75 lat) z ciężkim niedoborem alfa1-PI. Uczestnicy otrzymali pojedynczą infuzję każdego produktu w dawce 60 mg/kg masy ciała.⁷

Na podstawie badania opracowano średnie stężenia alfa1-PI w osoczu z korekcją według wartości w punkcie początkowym oraz kluczowe parametry farmakokinetyczne dla obu produktów.⁸

Parametry farmakokinetyczne antygenowego alfa1-PI w osoczu

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe parametry farmakokinetyczne antygenowego alfa1-PI w osoczu u 25 uczestników po jednorazowej dawce 60 mg/kg masy ciała.

gdzie:
Cmaks. = maksymalne zwiększenie stężenia alfa1-PI w osoczu po infuzji
AUC0-35d/dawkę = pole pod krzywą od czasu 0 do 35 dni podzielone według dawki
t1/2 = okres półtrwania
CL = klirens
Vss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym⁹

Biorównoważność produktów

Na podstawie analizy parametrów farmakokinetycznych, w szczególności 90% przedziału ufności (od 85,8% do 100,2%) dla stosunku średnich geometrycznych AUC0-35d/dawkę dla produktów Rymphysia i ARALAST, potwierdzono, że oba produkty są farmakokinetycznie porównywalne. Jest to kluczowa informacja dla lekarzy prowadzących terapię substytucyjną u pacjentów z niedoborem alfa1-PI.¹⁰

Profil stężeń w zależności od czasu

W badaniu zaobserwowano typowy profil stężeń alfa1-PI w osoczu po podaniu pojedynczej dawki Rymphysia. Obserwacje te są istotne dla zrozumienia zachowania leku w organizmie pacjentów oraz dla właściwego planowania schematów dawkowania w praktyce klinicznej, w celu zapewnienia odpowiedniego stężenia terapeutycznego u osób z niedoborem alfa1-PI.¹¹