Właściwości farmakodynamiczne rysperydonu

Rysperydon należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki przeciwpsychotyczne” (kod ATC: N05AX08) i wykazuje złożony mechanizm działania, który jest kluczowy dla jego skuteczności terapeutycznej w różnych wskazaniach psychiatrycznych.¹

Mechanizm działania

Głównym mechanizmem działania rysperydonu jest wybiórcze antagonistyczne działanie monoaminergiczne. Cechą charakterystyczną tego leku jest wykazywanie dużego powinowactwa do receptorów serotoninergicznych 5-HT2 oraz dopaminergicznych D2. Dodatkowo rysperydon wiąże się z receptorami alfa1-adrenergicznymi, a z mniejszym powinowactwem także z receptorami histaminergicznymi H1 i receptorami alfa-2-adrenergicznymi. Istotne jest, że lek ten nie wykazuje powinowactwa do receptorów cholinergicznych.²

Pomimo silnego antagonizmu wobec receptorów D2, z którym wiąże się korzystny wpływ na objawy wytwórcze w schizofrenii, rysperydon w mniejszym stopniu ogranicza aktywność motoryczną i rzadziej wywołuje katalepsję w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami. Zrównoważone ośrodkowe działanie antagonistyczne na receptory serotoninergiczne i dopaminergiczne przekłada się na zmniejszone ryzyko wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych oraz rozszerza spektrum działania terapeutycznego na objawy negatywne i zaburzenia afektywne występujące w przebiegu schizofrenii.³

Skuteczność kliniczna w schizofrenii

Skuteczność rysperydonu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych. W krótkotrwałej terapii schizofrenii (4-8 tygodni) przeprowadzono cztery badania obejmujące ponad 2500 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla tej jednostki chorobowej.⁴

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym dawki stopniowo zwiększano do 10 mg na dobę (podawane dwa razy dziennie), wykazano wyższą skuteczność rysperydonu w porównaniu z placebo według Krótkiej Skali Oceny Psychiatrycznej (BPRS).⁵

Kolejne 8-tygodniowe badanie kontrolowane placebo, w którym stosowano cztery stałe dawki rysperydonu (2 mg, 6 mg, 10 mg i 16 mg na dobę, podawane dwa razy dziennie), wykazało, że wszystkie cztery grupy osiągnęły lepsze wyniki w Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych (PANSS) w porównaniu z grupą przyjmującą placebo.⁶

W 8-tygodniowym badaniu porównującym pięć stałych dawek rysperydonu (1 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg i 16 mg na dobę, podawanych dwa razy dziennie), grupy otrzymujące dawki 4 mg, 8 mg i 16 mg na dobę uzyskały lepsze wyniki w skali PANSS w porównaniu z grupą otrzymującą 1 mg rysperydonu na dobę.⁷

W 4-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu porównującym dwie stałe dawki rysperydonu (4 mg i 8 mg na dobę, podawane raz dziennie), obie grupy otrzymujące rysperydon osiągnęły lepsze wyniki w skali PANSS w porównaniu z placebo, zarówno w całkowitym wyniku PANSS, jak i pod względem miary odpowiedzi (definiowanej jako >20% zmniejszenie całkowitego wyniku PANSS). ^{20% zmniejszenia całkowitego wyniku PANSS).”>8}

Przeprowadzono także dłuższe badanie z udziałem dorosłych pacjentów leczonych ambulatoryjnie, spełniających w większości kryteria DSM-IV dla schizofrenii i klinicznie stabilnych od co najmniej 4 tygodni w okresie przyjmowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjentów randomizowano do grup otrzymujących 2-8 mg na dobę rysperydonu lub haloperydolu i obserwowano przez 1-2 lata pod kątem wystąpienia nawrotów choroby. W grupie przyjmującej rysperydon stwierdzono znacząco dłuższy okres do wystąpienia nawrotu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi haloperydol.⁹

Skuteczność w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Skuteczność rysperydonu w monoterapii ostrych epizodów manii związanych z zaburzeniem dwubiegunowym typu I wykazano w trzech podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych na około 820 pacjentach z zaburzeniami dwubiegunowymi typu I, według kryteriów DSM-IV.¹⁰

W tych trzech badaniach wykazano, że rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (z dawką początkową 3 mg w dwóch badaniach i 2 mg w jednym badaniu) był znacząco bardziej skuteczny od placebo w odniesieniu do wcześniej ustalonego punktu końcowego, czyli zmiany w stosunku do wyniku początkowego w Skali Oceny Manii Younga (YMRS) w 3. tygodniu.¹¹

Wtórne wyniki skuteczności były zgodne z wynikami pierwotnymi. Odsetek pacjentów, u których po 3 tygodniach zanotowano zmniejszenie o ≥50% łącznego wyniku YMRS w stosunku do wyniku początkowego, był znacząco większy w grupie przyjmującej rysperydon niż w grupie placebo.¹²

Jedno z trzech badań obejmowało również grupę otrzymującą haloperydol oraz 9-tygodniową, podwójnie zaślepioną fazę podtrzymującą. Skuteczność terapeutyczna utrzymywała się przez cały 9-tygodniowy okres terapii podtrzymującej. Zmiana w stosunku do wyniku początkowego w skali YMRS postępowała w trakcie badania i była w 12. tygodniu porównywalna dla rysperydonu i haloperydolu.¹³

Terapia skojarzona w leczeniu manii

Skuteczność rysperydonu podawanego w skojarzeniu ze środkami stabilizującymi nastrój w leczeniu ostrej manii wykazano w dwóch 3-tygodniowych, podwójnie ślepych badaniach obejmujących około 300 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzeń dwubiegunowych typu I.¹⁴

W pierwszym 3-tygodniowym badaniu stwierdzono, że rysperydon w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę, z dawką początkową wynoszącą 2 mg na dobę, podawany łącznie z litem lub walproinianem, wykazywał lepsze działanie terapeutyczne niż monoterapia litem lub walproinianem w odniesieniu do określonego wcześniej punktu końcowego, czyli zmiany całkowitego wyniku w skali YMRS w 3. tygodniu względem wartości początkowej.¹⁵

W drugim 3-tygodniowym badaniu rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (z dawką początkową 2 mg na dobę) w skojarzeniu z litem, walproinianem lub karbamazepiną, nie wykazał większej skuteczności niż monoterapia litem, walproinianem lub karbamazepiną w obniżaniu wyniku w skali YMRS. Prawdopodobnym wyjaśnieniem niepowodzenia tego badania była indukcja klirensu rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu przez karbamazepinę, prowadząca do osiągania subterapeutycznych stężeń rysperydonu i jego aktywnego metabolitu.¹⁶

Analiza post-hoc, w której wykluczono grupę karbamazepinową, wykazała, że rysperydon w skojarzeniu z litem lub walproinianem zapewniał większe obniżenie wyniku w skali YMRS w porównaniu z monoterapią litem lub walproinianem.¹⁷

Skuteczność w leczeniu uporczywej agresji w otępieniu

Skuteczność rysperydonu w leczeniu Behawioralnych i Psychologicznych Objawów Demencji (BPSD), obejmujących zaburzenia zachowania takie jak agresja, pobudzenie, psychoza, nadmierna aktywność i zaburzenia afektywne, została potwierdzona w trzech podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych z udziałem 1150 pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.¹⁸

W jednym z badań zastosowano stałe dawki rysperydonu wynoszące 0,5 mg, 1 mg i 2 mg na dobę. W dwóch pozostałych badaniach stosowano elastyczne dawkowanie – w pierwszym od 0,5 mg do 4 mg na dobę, a w drugim od 0,5 mg do 2 mg na dobę.¹⁹

Wyniki badań wykazały statystycznie istotną i klinicznie znaczącą skuteczność rysperydonu w leczeniu agresji oraz mniej znaczącą w leczeniu pobudzenia i psychozy u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. Oceny dokonywano przy użyciu Skali Oceny Zaburzeń Zachowania w Chorobie Alzheimera (BEHAVE-AD) oraz Skali Oceny Pobudzenia Cohen-Mansfielda (CMAI).²⁰

Co istotne, działanie terapeutyczne rysperydonu było niezależne od wyników uzyskanych w Krótkiej Skali Oceny Stanu Psychicznego (MMSE), a więc od stopnia zaawansowania otępienia. Ponadto, skuteczność leku nie była zależna od jego właściwości uspokajających, od obecności lub braku psychozy, ani od typu otępienia – związanego z chorobą Alzheimera, naczyniowego lub mieszanego.²¹

Skuteczność u dzieci i młodzieży z zaburzeniami zachowania

Skuteczność rysperydonu w krótkotrwałym leczeniu zachowań destrukcyjnych została potwierdzona w dwóch podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych z udziałem 240 pacjentów w wieku od 5 do 12 lat, u których zdiagnozowano zaburzenia zachowania (DBD) według kryteriów DSM-IV oraz graniczną funkcję intelektualną lub łagodne do umiarkowanego upośledzenie psychiczne i/lub zaburzenie zdolności uczenia się.²²

W obu badaniach wykazano, że rysperydon w dawkach od 0,02 do 0,06 mg/kg masy ciała na dobę był znacznie skuteczniejszy od placebo w odniesieniu do założonego pierwotnego punktu końcowego, czyli zmiany wyniku w podskali Conduct Problem skali Nisongera (N-CBRF) względem wartości początkowej w 6. tygodniu terapii.²³

Podsumowanie skuteczności klinicznej rysperydonu

Rysperydon wykazuje skuteczność kliniczną w różnych wskazaniach psychiatrycznych dzięki swojemu zbalansowanemu działaniu na receptory serotoninergiczne i dopaminergiczne, co zostało potwierdzone w licznych badaniach klinicznych. Lek jest skuteczny w leczeniu:

• Schizofrenii – zarówno w odniesieniu do objawów pozytywnych, jak i negatywnych, przy zmniejszonym ryzyku działań niepożądanych pozapiramidowych
• Epizodów maniakalnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym – w monoterapii oraz w skojarzeniu ze stabilizatorami nastroju (z wyjątkiem karbamazepiny)
• Behawioralnych i psychologicznych objawów demencji – szczególnie w kontrolowaniu agresji, niezależnie od stopnia zaawansowania otępienia
• Zaburzeń zachowania u dzieci i młodzieży – w ściśle określonych dawkach dostosowanych do masy ciała

Dzięki zrównoważonemu profilowi farmakodynamicznemu, rysperydon stanowi wartościową opcję terapeutyczną w leczeniu różnych zaburzeń psychiatrycznych, zapewniając skuteczność przy relatywnie korzystnym profilu bezpieczeństwa w porównaniu do klasycznych neuroleptyków.