Właściwości farmakodynamiczne
Risendros 35 35 mg

Właściwości farmakodynamiczne ryzedronianu

Sodu ryzedronian należy do grupy farmakoterapeutycznej bisfosfonianów (kod ATC: M05BA07) i wykazuje silne działanie przeciwosteoporotyczne. Mechanizm działania tego leku opiera się na hamowaniu resorpcji kostnej przez osteoklasty przy jednoczesnym zachowaniu aktywności osteoblastów i mineralizacji kości.¹

Mechanizm działania

Ryzedronian jako pirydynylobisfosfonian wiąże się specyficznie z hydroksyapatytami kości, co prowadzi do zahamowania aktywności osteoklastów i w konsekwencji zmniejszenia resorpcji tkanki kostnej. Ten proces powoduje znaczące obniżenie obrotu metabolicznego kości przy zachowaniu prawidłowej funkcji osteoblastów, co ma fundamentalne znaczenie dla utrzymania mineralizacji kości.²

Efekty farmakodynamiczne

Badania przedkliniczne wykazały, że sodu ryzedronian charakteryzuje się silnymi właściwościami hamującymi aktywność osteoklastów oraz działaniem przeciwresorpcyjnym. Co istotne, zaobserwowano także zależne od dawki zwiększenie masy kostnej oraz poprawę biomechanicznej wytrzymałości szkieletu.³

Skuteczność działania ryzedronianu została potwierdzona w badaniach farmakodynamicznych i klinicznych poprzez pomiar biochemicznych markerów obrotu metabolicznego kości. U kobiet po menopauzie zmniejszenie wartości wskaźników biochemicznych obrotu kostnego obserwowano już po pierwszym miesiącu stosowania leku, osiągając maksimum po 3-6 miesiącach terapii.⁴

W porównawczych badaniach klinicznych wykazano, że zmniejszenie wartości wskaźników biochemicznych obrotu kostnego po upływie 12 miesięcy było zbliżone podczas stosowania ryzedronianu w dawce 35 mg tygodniowo oraz w dawce 5 mg na dobę.⁵ W badaniach przeprowadzonych u mężczyzn z osteoporozą zmniejszenie wartości biochemicznych markerów obrotu metabolicznego kości obserwowano najwcześniej po 3 miesiącach terapii, a efekt ten utrzymywał się przez 24 miesiące.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie osteoporozy pomenopauzalnej

Osteoporoza pomenopauzalna wiąże się z wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak niska masa kostna, niska gęstość mineralna kości (BMD), wczesna menopauza, palenie tytoniu oraz występowanie osteoporozy w wywiadzie rodzinnym. Klinicznym następstwem osteoporozy są złamania kości, których ryzyko zwiększa się wraz z liczbą współistniejących czynników ryzyka.⁷

W wieloośrodkowym, rocznym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą wykazano, że ryzedronian w dawce 35 mg podawany raz na tydzień (n=485) wykazuje równoważną skuteczność w porównaniu do dawki 5 mg podawanej raz na dobę (n=480), oceniając wpływ na średnią wartość zmiany BMD kręgów lędźwiowych u kobiet po menopauzie z osteoporozą.⁸

Przeprowadzono także kompleksowe badania kliniczne z codziennym podawaniem sodu ryzedronianu, oceniające jego wpływ na ryzyko złamań szyjki kości udowej oraz kręgów u kobiet we wczesnej i późnej menopauzie, zarówno z przebytymi złamaniami, jak i bez nich. Badano dawki 2,5 mg i 5 mg na dobę, a wszystkie grupy, włącznie z grupą kontrolną, otrzymywały suplementację wapnia i witaminy D (jeśli wyjściowe stężenia były niskie).⁹

Dwa badania kontrolowane placebo (n=3661) obejmowały kobiety po menopauzie, w wieku poniżej 85 lat, ze złamaniami kręgów w chwili rozpoczęcia badania. Sodu ryzedronian w dawce 5 mg na dobę, podawany przez 3 lata, znacząco zmniejszał ryzyko względne wystąpienia nowych złamań. U kobiet z co najmniej dwoma złamaniami kręgów przed rozpoczęciem badania, względne zmniejszenie ryzyka wynosiło 49% (częstość występowania nowych złamań kręgów: 18,1% w grupie ryzedronianu vs 29,0% w grupie placebo). U pacjentek z co najmniej jednym złamaniem kręgu, redukcja ryzyka osiągnęła 41% (częstość nowych złamań: 11,3% w grupie ryzedronianu vs 16,3% w grupie placebo).¹⁰

Co istotne, efekt terapeutyczny obserwowano już po pierwszym roku stosowania leku. Wykazano również korzyści u pacjentek z wieloma złamaniami przed rozpoczęciem badania. Dodatkowo, sodu ryzedronian stosowany w dawce 5 mg na dobę zmniejszał roczny ubytek wzrostu pacjentek w porównaniu do grupy kontrolnej.¹¹

Przeprowadzono także dwa badania kontrolowane placebo u kobiet po menopauzie w wieku powyżej 70 lat, z przebytymi złamaniami lub bez złamań kręgów. Do badania kwalifikowano kobiety w wieku 70-79 lat z T-score dla szyjki kości udowej <-3 SD (wg standardu producenta, co odpowiada -2,5 SD wg NHANES III) oraz z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka. Kobiety w wieku ≥80 lat mogły być kwalifikowane na podstawie co najmniej jednego pozaszkieletowego czynnika ryzyka złamania szyjki kości udowej lub niskiej gęstości mineralnej kości szyjki kości udowej.<sup data-drug="Risendros 35" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dwa kolejne badania kontrolowane placebo obejmowały kobiety po menopauzie, w wieku powyżej 70 lat, z przebytymi złamaniami i (lub) bez przebytych złamań kręgów w chwili rozpoczynania badania. Do udziału w badaniu kwalifikowano kobiety w wieku od 70 do 79 lat ze wskaźnikiem gęstości mineralnej kości (ang. BMD) szyjki kości udowej (ang. T-score) wynoszącym 12

Skuteczność ryzedronianu w porównaniu do placebo była statystycznie istotna tylko przy połączeniu wyników dwóch grup otrzymujących dawki 2,5 mg i 5 mg. Z analizy a-posteriori podgrup określonych w oparciu o praktykę kliniczną i obowiązujące definicje osteoporozy wynikało, że w podgrupie pacjentek z BMD szyjki kości udowej <-2,5 SD (wg NHANES III) oraz co najmniej jednym złamaniem kręgu na początku badania, sodu ryzedronian podawany przez 3 lata zmniejszał ryzyko złamań szyjki kości udowej o 46% w porównaniu do grupy placebo (częstość złamań: 3,8% w połączonych grupach ryzedronianu vs 7,4% w grupie placebo).<sup data-drug="Risendros 35" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność działania ryzedronianu w porównaniu do placebo jest istotna statystycznie jedynie wówczas, gdy wyniki dwóch badanych grup, otrzymujących dawki 2,5 mg i 5 mg, zostaną połączone. […] W podgrupie pacjentek ze wskaźnikiem gęstości mineralnej kości szyjki kości udowej 13

Badania wykazały, że u kobiet w bardzo podeszłym wieku (≥80 lat) działanie profilaktyczne leku może być bardziej ograniczone niż u młodszych pacjentek, co może wynikać z rosnącego wraz z wiekiem znaczenia pozaszkieletowych czynników ryzyka złamań szyjki kości udowej.¹⁴

Analiza drugorzędowych punktów końcowych wykazała ponadto zmniejszenie ryzyka wystąpienia nowych złamań kręgów u pacjentek z niską wartością BMD dla szyjki kości udowej bez złamań kręgów oraz u pacjentek z niską wartością BMD dla szyjki kości udowej z lub bez złamań kręgów na początku badania.¹⁵

Trzyletnie stosowanie sodu ryzedronianu w dawce 5 mg na dobę prowadziło do zwiększenia gęstości mineralnej kości (BMD) kręgów lędźwiowych, szyjki kości udowej, krętarza oraz kości nadgarstka, a także utrzymywało gęstość mineralną kości w części środkowej trzonu kości promieniowej w porównaniu do grupy kontrolnej.¹⁶

Obserwacja pacjentek po zakończeniu 3-letniego okresu leczenia sodu ryzedronianem w dawce 5 mg na dobę wykazała szybkie odwrócenie hamującego działania leku na szybkość obrotu kostnego.¹⁷

Biopsje kości pobrane od kobiet po menopauzie leczonych sodu ryzedronianem w dawce 5 mg na dobę przez 2-3 lata wykazały oczekiwane umiarkowane zmniejszenie obrotu kostnego. Kość tworzona podczas leczenia ryzedronianem charakteryzowała się prawidłową budową blaszkowatą i mineralizacją. Te obserwacje, wraz ze zmniejszeniem częstości występowania osteoporotycznych złamań kręgów u kobiet z osteoporozą, wskazują na brak szkodliwego wpływu leku na jakość kości.¹⁸

Badania endoskopowe u pacjentek z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami żołądka i jelit nie wykazały występowania owrzodzeń przełyku, choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy związanych z leczeniem, zarówno w grupie otrzymującej ryzedronian, jak i w grupie kontrolnej. W grupie leczonej sodu ryzedronianem obserwowano jednak rzadkie przypadki zapalenia błony śluzowej dwunastnicy.¹⁹

Leczenie osteoporozy u mężczyzn

Skuteczność sodu ryzedronianu w dawce 35 mg raz na tydzień wykazano w dwuletnich, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą, obejmujących 284 mężczyzn z osteoporozą (w wieku 36-84 lat). Wszyscy pacjenci otrzymywali suplementy wapnia i witaminy D.²⁰

Zwiększenie gęstości mineralnej kości (BMD) obserwowano już po 6 miesiącach terapii ryzedronianem. Po dwóch latach leczenia dawką 35 mg tygodniowo, BMD zwiększała się w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, szyjce kości udowej, krętarzu i całym biodrze w porównaniu z grupą placebo. Należy zaznaczyć, że skuteczność w zapobieganiu złamaniom nie była określana w tym badaniu.²¹

Ustalono, że wpływ sodu ryzedronianu na kości (zwiększenie BMD i zmniejszenie stężenia biochemicznych markerów przemian kostnych) jest podobny u mężczyzn i kobiet.²²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność sodu ryzedronianu były oceniane w trzyletnim badaniu (randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym, z grupami równoległymi) obejmującym roczną fazę z podwójnie ślepą próbą, a następnie dwuletnią fazę otwartą. Badanie przeprowadzono u pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 do niespełna 16 lat z łagodną do umiarkowanej wrodzoną łamliwością kości.²³

W badaniu tym pacjenci ważący 10-30 kg otrzymywali ryzedronian w dawce 2,5 mg na dobę, a pacjenci ważący powyżej 30 kg otrzymywali ryzedronian w dawce 5 mg na dobę.²⁴

Po zakończeniu jednorocznej randomizowanej, podwójnie zaślepionej, kontrolowanej placebo fazy badania, wykazano statystycznie istotny wzrost BMD kręgosłupa lędźwiowego w grupie ryzedronianu w porównaniu z grupą placebo. Jednakże stwierdzono też zwiększenie liczby pacjentów z przynajmniej jednym nowym złamaniem morfometrycznym kręgosłupa (rozpoznanym w badaniu rentgenowskim) w grupie ryzedronianu w porównaniu z grupą placebo.²⁵

W rocznej fazie badania z podwójnie ślepą próbą odsetek pacjentów, u których wystąpiły kliniczne złamania, wynosił 30,9% w grupie ryzedronianu i 49,0% w grupie placebo. W fazie otwartej badania, gdy wszyscy pacjenci otrzymywali ryzedronian (od miesiąca 12 do miesiąca 36), złamania kliniczne zgłaszano u 65,3% pacjentów początkowo przydzielonych do grupy placebo i u 52,9% pacjentów pierwotnie randomizowanych do grupy ryzedronianu.²⁶

Całościowa analiza wyników nie uzasadnia stosowania sodu ryzedronianu u pacjentów pediatrycznych z łagodną do umiarkowanej wrodzoną łamliwością kości.²⁷