Właściwości farmakokinetyczne losartanu potasowego

Charakterystyka farmakokinetyczna leku jest kluczowym elementem wiedzy klinicznej, umożliwiającym optymalne dawkowanie i przewidywanie odpowiedzi terapeutycznej u pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych losartanu potasowego, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Presartan.¹

Wchłanianie

Losartan potasowy charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym, jednocześnie podlegając efektowi pierwszego przejścia. W wyniku tego procesu powstaje czynny metabolit w postaci kwasu karboksylowego oraz inne nieczynne metabolity. Dostępność biologiczna losartanu w postaci tabletek wynosi około 33%. Obserwacja dynamiki stężeń wskazuje, że osiągnięcie stężenia maksymalnego losartanu w osoczu następuje stosunkowo szybko – średnio po 1 godzinie od podania, natomiast dla jego czynnego metabolitu maksymalne stężenie pojawia się później, po 3-4 godzinach.²

Dystrybucja

Zarówno sam losartan, jak i jego czynny metabolit wykazują bardzo wysokie powinowactwo do białek osocza – wiążą się z nimi w ≥99%, głównie z albuminami. Ta cecha znacząco wpływa na ich biodostępność i dystrybucję w organizmie. Całkowita objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry, co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek.³

Metabolizm

Metabolizm losartanu jest istotnym elementem jego aktywności farmakologicznej. Około 14% dawki losartanu podanej dożylnie lub doustnie ulega przekształceniu w czynny metabolit. Badania z użyciem losartanu potasu znakowanego izotopowo (węgiel 14C) wykazały, że aktywność promieniotwórcza w osoczu była związana głównie z losartanem i jego czynnym metabolitem. Interesującym aspektem metabolizmu losartanu jest zmienność osobnicza – u około 1% badanych osób stwierdzono jedynie minimalne przekształcenie losartanu w czynny metabolit, co może mieć znaczenie kliniczne. Oprócz głównego czynnego metabolitu, w procesie metabolizmu powstają również metabolity nieczynne farmakologicznie.⁴

Eliminacja

Proces eliminacji losartanu i jego czynnego metabolitu charakteryzuje się zróżnicowaną kinetyką. Klirens osoczowy losartanu wynosi około 600 ml/min, natomiast jego czynnego metabolitu znacznie mniej – około 50 ml/min. Podobne różnice obserwuje się w klirensie nerkowym, który dla losartanu wynosi 74 ml/min, a dla czynnego metabolitu – 26 ml/min. Po podaniu doustnym tylko niewielka część dawki jest wydalana w moczu w postaci niezmienionej – około 4% dawki, natomiast w postaci czynnego metabolitu wydalane jest około 6% dawki.⁵

Farmakokinetyka losartanu i jego aktywnego metabolitu wykazuje liniowość do dawki doustnej wynoszącej 200 mg, co oznacza przewidywalny wzrost stężeń proporcjonalny do zwiększania dawki w tym zakresie.⁶

Eliminacja losartanu i jego metabolitu z osocza przebiega zgodnie z modelem wielowykładniczym. Okres półtrwania losartanu wynosi około 2 godzin, natomiast dla jego czynnego metabolitu jest znacznie dłuższy i wynosi 6-9 godzin. Przy standardowym dawkowaniu raz na dobę w dawkach do 100 mg nie obserwuje się istotnej kumulacji w osoczu ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu.⁷

W eliminacji losartanu i jego metabolitów uczestniczą dwie główne drogi – wydalanie z żółcią oraz z moczem. Badania z użyciem znakowanego izotopowo losartanu wykazały, że po podaniu doustnym około 35% aktywności promieniotwórczej wykrywa się w moczu, a 58% w kale. W przypadku podania dożylnego proporcje te wynoszą odpowiednio 43% w moczu i 50% w kale.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym parametry farmakokinetyczne losartanu nie ulegają istotnym zmianom. Stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu krwi nie różnią się zasadniczo od stężeń obserwowanych u młodszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.⁹

Różnice związane z płcią

Obserwuje się istotne różnice w farmakokinetyce losartanu związane z płcią. U kobiet z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu w osoczu krwi może być nawet dwukrotnie większe niż u mężczyzn z nadciśnieniem tętniczym. Warto jednak podkreślić, że stężenie czynnego metabolitu w osoczu krwi nie wykazuje różnic zależnych od płci.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby znacząco wpływają na farmakokinetykę losartanu. Po podaniu doustnym pacjentom z łagodną lub umiarkowaną poalkoholową marskością wątroby stężenia losartanu w osoczu krwi były około 5 razy większe, a jego czynnego metabolitu 1,7 razy większe niż u młodych zdrowych ochotników płci męskiej. Ten fakt ma istotne znaczenie kliniczne i uzasadnia modyfikację dawkowania w tej grupie pacjentów.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek parametry farmakokinetyczne losartanu ulegają pewnym zmianom, których skala zależy od stopnia upośledzenia funkcji nerek:

• U pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 10 ml/minutę stężenia losartanu w osoczu krwi pozostają niezmienione¹²
• U pacjentów hemodializowanych wartość AUC (pola pod krzywą stężenia w czasie) dla losartanu jest około dwukrotnie większa w porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności nerek¹³
• Stężenia czynnego metabolitu w osoczu krwi nie ulegają istotnym zmianom zarówno u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jak i u osób hemodializowanych¹⁴

Ważnym aspektem klinicznym jest fakt, że ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu nie można skutecznie usunąć z organizmu za pomocą hemodializy, co ma znaczenie w przypadku przedawkowania.¹⁵

Farmakokinetyka u dzieci

Badania farmakokinetyczne losartanu przeprowadzone u 50 dzieci z nadciśnieniem, w wieku od powyżej 1 miesiąca do poniżej 16 lat, przyjmujących losartan doustnie w dawkach 0,54-0,77 mg/kg (średnie dawki), dostarczyły istotnych informacji dotyczących metabolizmu i dystrybucji leku w tej grupie wiekowej:¹⁶

• Losartan jest przekształcany do czynnego metabolitu we wszystkich badanych grupach wiekowych¹⁷
• Parametry farmakokinetyczne losartanu po podaniu doustnym są generalnie podobne u niemowląt, dzieci uczących się chodzić, dzieci w wieku przedszkolnym, szkolnym oraz u młodzieży¹⁸
• Parametry farmakokinetyczne metabolitu wykazują znaczne różnice między grupami wiekowymi, ze statystycznie istotnymi różnicami przy porównaniu dzieci w wieku przedszkolnym z młodzieżą¹⁹
• Ekspozycja na lek u niemowląt i dzieci uczących się chodzić była względnie duża w porównaniu do innych grup wiekowych²⁰