Właściwości farmakodynamiczne
Presartan 50 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Losartan potasowy, substancja czynna produktu leczniczego Presartan, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II (kod ATC: C09CA01). Jest to syntetyczny, doustny lek o selektywnym działaniu blokującym receptor AT1, odgrywający kluczową rolę w regulacji ciśnienia tętniczego krwi.¹

Mechanizm działania losartanu

Angiotensyna II stanowi główny aktywny hormon układu renina-angiotensyna oraz kluczowy czynnik patofizjologiczny w rozwoju nadciśnienia tętniczego. Charakteryzuje się silnym działaniem zwężającym naczynia krwionośne. Po związaniu z receptorami AT1 występującymi w tkankach takich jak mięśnie gładkie naczyń, nadnercza, nerki i serce, wywołuje szereg istotnych efektów biologicznych, w tym zwężanie naczyń, uwalnianie aldosteronu oraz stymulację proliferacji komórek mięśni gładkich.²

Losartan działa poprzez selektywne blokowanie receptora AT1. Zarówno sam losartan, jak i jego farmakologicznie czynny metabolit – kwas karboksylowy (E 3174), skutecznie blokują in vitro oraz in vivo wszystkie istotne fizjologicznie działania angiotensyny II, niezależnie od jej pochodzenia czy drogi syntezy.³

Istotną cechą losartanu jest jego wybiórczość działania – nie pobudza ani nie blokuje receptorów innych hormonów lub kanałów jonowych istotnych w regulacji czynności układu krążenia. Nie hamuje również aktywności konwertazy angiotensyny (kinazy II), enzymu odpowiedzialnego za rozkład bradykininy. Ta selektywność zapobiega nasilaniu się działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy, które często obserwuje się przy stosowaniu inhibitorów ACE.⁴

Wpływ na układ renina-angiotensyna

Podczas terapii losartanem dochodzi do przerwania ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II a wydzielaniem reniny, co skutkuje zwiększeniem aktywności reninowej osocza (PRA). Prowadzi to do wzrostu stężenia angiotensyny II w osoczu. Pomimo tego zwiększenia, działanie przeciwnadciśnieniowe oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu utrzymują się, co potwierdza skuteczność blokady receptorów AT1 dla angiotensyny II. Po zaprzestaniu leczenia losartanem, aktywność reninowa osocza oraz stężenie angiotensyny II wracają do wartości wyjściowych w ciągu trzech dni.⁵

Należy zaznaczyć, że losartan i jego główny czynny metabolit wykazują znacznie większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Czynny metabolit jest 10 do 40 razy bardziej skuteczny niż losartan przy porównaniu takiej samej masy obu substancji.⁶

Skuteczność kliniczna w nadciśnieniu tętniczym

W kontrolowanych badaniach klinicznych podawanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym wykazało statystycznie znamienne zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia krwi. Porównanie pomiarów ciśnienia tętniczego wykonanych 24 godziny po podaniu leku z pomiarami przeprowadzonymi 5-6 godzin po jego przyjęciu wykazało, że efekt hipotensyjny utrzymuje się przez całą dobę, przy zachowaniu naturalnego rytmu dobowego. Zmniejszenie ciśnienia krwi pod koniec przerwy między dawkami stanowiło około 70-80% redukcji ciśnienia obserwowanej 5-6 godzin po przyjęciu dawki.⁷

Ważną cechą terapii losartanem jest brak efektu „z odbicia” po zakończeniu leczenia – nie obserwuje się nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego po odstawieniu leku. Ponadto, pomimo znaczącego obniżenia ciśnienia krwi, losartan nie wpływa istotnie klinicznie na częstość akcji serca.⁸

Losartan wykazuje jednakową skuteczność u pacjentów obu płci – zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet, a także w różnych grupach wiekowych – u osób młodszych (poniżej 65 lat) oraz w wieku podeszłym z nadciśnieniem.⁹

Losartan u dzieci z nadciśnieniem

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa losartanu została potwierdzona również w populacji pediatrycznej. W badaniu klinicznym z udziałem 177 dzieci z nadciśnieniem w wieku 6-16 lat, z masą ciała >20 kg i szybkością przesączania kłębuszkowego >30 ml/min/1,73m² oceniano działanie losartanu. Pacjenci zostali podzieleni na grupy w zależności od masy ciała:

• Pacjenci o masie >20 kg do <50 kg otrzymywali 2,5; 25 lub 50 mg losartanu na dobę ^{20 kg do 50 kg otrzymywali 5, 50 lub 100 mg losartanu na dobę.”>10}
• Pacjenci o masie >50 kg otrzymywali 5, 50 lub 100 mg losartanu na dobę ^{20 kg do 50 kg otrzymywali 5, 50 lub 100 mg losartanu na dobę.”>11}

Po trzech tygodniach leczenia zaobserwowano, że losartan podawany raz na dobę zmniejszał ciśnienie krwi w sposób zależny od dawki. Reakcja na dawkę była wyraźnie widoczna przy porównaniu grupy przyjmującej małą dawkę z grupą otrzymującą średnią dawkę (okres I: -6,2 mm Hg vs. -11,65 mm Hg), natomiast była mniej wyraźna między grupą przyjmującą średnią dawkę a grupą stosującą dużą dawkę (okres I: -11,65 mm Hg vs. -12,21 mm Hg). Najmniejsze badane dawki – 2,5 mg i 5 mg (odpowiadające średniej dobowej dawce 0,07 mg/kg) nie wykazały jednoznacznej skuteczności przeciwnadciśnieniowej.¹²

W drugim okresie badania, po randomizacji pacjentów do grupy kontynuującej stosowanie losartanu lub otrzymującej placebo przez kolejne trzy tygodnie, obserwowano wyraźny wzrost różnicy ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo, który był największy w grupie przyjmującej średnią dawkę (6,70 mm Hg średnia dawka vs. 5,38 mm Hg duża dawka). Natomiast u pacjentów otrzymujących placebo i tych stosujących losartan w najniższej dawce zaobserwowano podobny wzrost rozkurczowego ciśnienia krwi, co potwierdza, że najmniejsza dawka w każdej grupie nie miała znaczącego działania przeciwnadciśnieniowego.¹³

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań oceniających długoterminowy wpływ losartanu na wzrost, dojrzewanie i ogólny rozwój dzieci. Nie określono również długoterminowej skuteczności leczenia przeciwnadciśnieniowego losartanem w dzieciństwie w kontekście redukcji ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i umieralności.¹⁴

Kluczowe badania kliniczne z losartanem

Badanie LIFE

Badanie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) stanowiło randomizowane, potrójnie zaślepione badanie z aktywną kontrolą, obejmujące 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55-80 lat z potwierdzonym w EKG przerostem lewej komory serca. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do dwóch grup:

• Grupa otrzymująca raz na dobę losartan w dawce 50 mg¹⁵
• Grupa stosująca raz na dobę atenolol w dawce 50 mg¹⁶

W przypadku nieosiągnięcia docelowych wartości ciśnienia krwi (<140/90 mm Hg) do schematu leczenia dodawano najpierw hydrochlorotiazyd (12,5 mg), a następnie, w razie potrzeby, zwiększano dawkę losartanu lub atenololu do 100 mg raz na dobę. Jeśli konieczne było dalsze obniżanie ciśnienia, włączano inne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II i beta-adrenolityków.<sup data-drug="Presartan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Jeśli nie uzyskano docelowej wartości ciśnienia krwi (17

Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku. Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony i obejmował zachorowalność i śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, oceniane jako zmniejszenie łącznej częstości występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawałów mięśnia sercowego.¹⁸

Wyniki badania wykazały, że ciśnienie krwi zmniejszyło się znacząco do podobnych wartości w obu grupach. Leczenie losartanem doprowadziło jednak do 13% zmniejszenia ryzyka (p=0,021, 95% przedział ufności 0,77-0,98) w porównaniu z atenololem wśród pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy złożony punkt końcowy. Było to głównie wynikiem zmniejszenia częstości występowania udaru mózgu. Terapia losartanem redukowała ryzyko udaru mózgu o 25% w porównaniu z atenololem (p=0,001, 95% przedział ufności 0,63-0,89). Częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawału mięśnia sercowego w leczonych grupach nie różniły się znacząco.¹⁹

Badanie LIFE a czynnik rasy

W ramach badania LIFE dokonano również analizy wyników w zależności od rasy pacjentów. Stwierdzono, że pacjenci rasy czarnej leczeni losartanem byli bardziej narażeni na osiągnięcie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (incydent sercowo-naczyniowy, zawał serca, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych), a szczególnie na wystąpienie udaru mózgu, w porównaniu z pacjentami rasy czarnej leczonymi atenololem. Dlatego wyniki badania LIFE dotyczące redukcji zachorowalności/śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych podczas terapii losartanem w porównaniu do leczenia atenololem nie odnoszą się do pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem i przerostem lewej komory serca.²⁰

Badanie RENAAL

Badanie RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) było kontrolowanym badaniem klinicznym przeprowadzonym na skalę światową z udziałem 1513 pacjentów z cukrzycą typu 2 i białkomoczem, z nadciśnieniem tętniczym lub bez, wśród których 751 osób otrzymywało losartan.²¹

Głównym celem badania było wykazanie nefroprotekcyjnego działania losartanu potasu, wykraczającego poza korzyści wynikające z obniżenia ciśnienia tętniczego. Do badania włączono pacjentów z białkomoczem i stężeniem kreatyniny w surowicy wynoszącym 1,3-3,0 mg/dl, których losowo przydzielono do dwóch grup:

• Grupa otrzymująca losartan w dawce 50 mg raz na dobę (dostosowywanej w zależności od zmian ciśnienia tętniczego)²²
• Grupa otrzymująca placebo²³

Pacjenci w obu grupach mogli stosować konwencjonalne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE i antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II. W razie potrzeby dawka losartanu była stopniowo zwiększana do 100 mg raz na dobę – 72% pacjentów przyjmowało tę dawkę przez większość okresu badania. W przypadku konieczności dodatkowego obniżenia ciśnienia włączano inne leki przeciwnadciśnieniowe (diuretyki, antagonistów wapnia, alfa- lub beta-adrenolityki oraz leki działające ośrodkowo).²⁴

Średni okres obserwacji wynosił 3,4 roku (maksymalnie do 4,6 roku). Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożonym punktem końcowym i obejmował podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, schyłkową niewydolność nerek (konieczność dializoterapii lub przeszczepu) lub zgon.²⁵

Wyniki badania RENAAL wykazały, że leczenie losartanem (327 przypadków) w porównaniu z placebo (359 przypadków) wiązało się z 16,1% zmniejszeniem ryzyka (p=0,022) wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego. W odniesieniu do poszczególnych składowych pierwszorzędowego punktu końcowego, zaobserwowano:

• Zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi o 25,3% (p=0,006)²⁶
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek o 28,6% (p=0,002)²⁷
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu o 19,9% (p=0,009)²⁸
• Zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi lub wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek o 21,0% (p=0,010)²⁹

Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami w zakresie częstości zgonów ze wszystkich przyczyn. Losartan był dobrze tolerowany, o czym świadczy zbliżona do placebo częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych.³⁰

Badania ELITE I i ELITE II

Badanie ELITE I (trwające 48 tygodni) oceniało 722 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA). W zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym były utrzymujące się zaburzenia czynności nerek, nie zaobserwowano różnicy między grupą pacjentów leczonych losartanem a grupą stosującą kaptopryl. Zaobserwowano natomiast mniejsze ryzyko zgonu u pacjentów przyjmujących losartan w porównaniu z kaptoprylem.³¹

Badanie ELITE II porównywało losartan (dawka początkowa 12,5 mg, stopniowo zwiększana do 25 mg, a następnie 50 mg raz na dobę) z kaptoprylem (dawka początkowa 12,5 mg, stopniowo zwiększana do 25 mg i 50 mg trzy razy na dobę). Pierwszorzędowym punktem końcowym była śmiertelność całkowita.³²

W badaniu tym 3152 pacjentów z niewydolnością serca (stopień II-IV wg NYHA) było obserwowanych przez prawie dwa lata (mediana: 1,5 roku). Wyniki nie wykazały statystycznie istotnej różnicy między losartanem a kaptoprylem w zakresie zmniejszenia śmiertelności całkowitej.³³

Należy podkreślić, że w obu badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z niewydolnością serca losartan był lepiej tolerowany niż kaptopryl, co oceniono na podstawie znacznie mniejszej częstości występowania przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych oraz znacznie mniejszej częstości występowania kaszlu.³⁴

W badaniu ELITE II zaobserwowano zwiększoną śmiertelność w małych podgrupach pacjentów (stanowiących 22% wszystkich pacjentów z niewydolnością serca), którzy otrzymywali beta-adrenolityki na początku badania.³⁵

Dane z badań dotyczących połączenia inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron

Dwa duże, randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) analizowały efekty jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora AT1 dla angiotensyny II.³⁶

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D koncentrowało się na pacjentach z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.³⁷

Wyniki obu badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub rezultaty w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te są istotne również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II.³⁸

Na podstawie tych wyników ustalono, że u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II.³⁹

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu oceny korzyści wynikających z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora AT1 dla angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.⁴⁰

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo zaobserwowano:

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu⁴¹
• Częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek)⁴²