Właściwości farmakodynamiczne leku Preductal MR

Preductal MR należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „inne leki stosowane w chorobach serca” i oznaczonej kodem ATC: C01EB15. Substancją czynną preparatu jest trimetazydyna dichlorowodorek w dawce 35 mg w tabletce o zmodyfikowanym uwalnianiu. ¹

Mechanizm działania

Działanie cytoprotekcyjne trimetazydyny zostało potwierdzone w badaniach przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo. Substancja ta chroni struktury i funkcje komórek różnych tkanek i narządów przed niekorzystnymi skutkami niedotlenienia i niedokrwienia. Trimetazydyna zapobiega redukcji wewnątrzkomórkowego stężenia ATP (adenozyno-5′-trifosforanu), co pozwala na przedłużenie prawidłowego funkcjonowania pompy sodowo-potasowej i utrzymanie homeostazy komórkowej. Efekt ten obserwuje się głównie w obrębie mięśnia sercowego oraz narządów neurosensorycznych. Istotnym jest fakt, że działaniu temu nie towarzyszy żaden wpływ na parametry hemodynamiczne ani efekt naczyniowy. ²

Na poziomie metabolicznym trimetazydyna wykazuje specyficzny mechanizm działania polegający na hamowaniu β-oksydacji kwasów tłuszczowych. Mechanizm ten realizowany jest poprzez blokowanie enzymu tiolazy długołańcuchowego 3-ketoacylokoenzymu A. W efekcie dochodzi do nasilenia procesu utleniania glukozy w komórkach. Jest to korzystne, ponieważ w warunkach niedokrwienia energia uzyskiwana w procesie utleniania glukozy wymaga mniejszego zużycia tlenu niż podczas procesu β-oksydacji kwasów tłuszczowych. Nasilenie utleniania glukozy prowadzi zatem do optymalizacji procesów energetycznych w komórkach, umożliwiając utrzymanie prawidłowego metabolizmu komórkowego pomimo niedokrwienia. ³

Działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca trimetazydyna działa jako czynnik metaboliczny, który pomaga zachować odpowiednie wewnątrzkomórkowe stężenie wysokoenergetycznych fosforanów w mięśniu sercowym. Istotną zaletą tego leku jest fakt, że osiąga efekt przeciwniedokrwienny bez jednoczesnego wpływu na parametry hemodynamiczne organizmu. ⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przeprowadzone badania kliniczne potwierdziły zarówno skuteczność, jak i bezpieczeństwo stosowania trimetazydyny w terapii pacjentów cierpiących na przewlekłą dławicę piersiową. Lek wykazuje efektywność kliniczną zarówno jako monoterapia, jak i w przypadkach, gdy korzyści ze stosowania innych leków przeciwniedokrwiennych okazują się niewystarczające. ⁵

Badanie TRIMPOL-II

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu TRIMPOL-II wzięło udział 426 pacjentów. W badaniu tym trimetazydyna (w dawce 60 mg/dobę) została dołączona do terapii metoprololem (100 mg na dobę, podawanym w dwóch dawkach po 50 mg) przez okres 12 tygodni. Badanie wykazało statystycznie istotną poprawę zarówno parametrów elektrokardiograficznej próby wysiłkowej, jak i objawów klinicznych w porównaniu z placebo. Odnotowano następujące korzyści terapeutyczne: <sup data-drug="Preductal MR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u 426 pacjentów (TRIMPOL-II), trimetazydyna (60 mg/dobę) dodana do metoprololu 100 mg na dobę (50 mg dwa razy na dobę) podawanego przez 12 tygodni spowodowała znaczącą statystycznie poprawę parametrów elektrokardiograficznej próby wysiłkowej oraz objawów klinicznych w porównaniu z placebo: wydłużenie całkowitego czasu trwania wysiłku o 20,1 s, p=0,023, zwiększenie całkowitej wartości wykonanej pracy o 0,54 METs, p=0,001, wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm o 33,4 s, p=0,003, wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego o 33,9 s, p6

• Wydłużenie całkowitego czasu trwania wysiłku o 20,1 s (p=0,023)
• Zwiększenie całkowitej wartości wykonanej pracy o 0,54 METs (p=0,001)
• Wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm o 33,4 s (p=0,003)
• Wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego o 33,9 s (p<0,001)
• Zmniejszenie częstości bólów dławicowych o 0,73/tydzień (p=0,014)
• Zmniejszenie liczby przyjmowanych tabletek krótko działających azotanów o 0,63/tydzień (p=0,032)

Co istotne, powyższym korzyściom terapeutycznym nie towarzyszyły żadne niekorzystne zmiany parametrów hemodynamicznych organizmu. <sup data-drug="Preductal MR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u 426 pacjentów (TRIMPOL-II), trimetazydyna (60 mg/dobę) dodana do metoprololu 100 mg na dobę (50 mg dwa razy na dobę) podawanego przez 12 tygodni spowodowała znaczącą statystycznie poprawę parametrów elektrokardiograficznej próby wysiłkowej oraz objawów klinicznych w porównaniu z placebo: wydłużenie całkowitego czasu trwania wysiłku o 20,1 s, p=0,023, zwiększenie całkowitej wartości wykonanej pracy o 0,54 METs, p=0,001, wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm o 33,4 s, p=0,003, wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego o 33,9 s, p7

Badanie Sellier

W kolejnym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu Sellier uczestniczyło 223 pacjentów. W badaniu tym oceniano skuteczność trimetazydyny dichlorowodorku w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu (35 mg dwa razy na dobę) dodanej do atenololu 50 mg (raz na dobę) stosowanych przez 8 tygodni. Po 12 godzinach od przyjęcia leku stwierdzono statystycznie istotne wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas próby wysiłkowej o 34,4 s (p=0,03) w podgrupie 173 pacjentów w porównaniu z placebo. Wykazano również istotną statystycznie różnicę odnośnie czasu do wystąpienia bólu dławicowego (p=0,049). W przypadku pozostałych wtórnych punktów końcowych (całkowity czas trwania wysiłku, całkowita wartość wykonanej pracy i kliniczne punkty końcowe) nie stwierdzono istotnych różnic między badanymi grupami. ⁸

Badanie Vasco

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu Vasco, trwającym 3 miesiące, wzięło udział 1962 pacjentów. W badaniu tym porównywano dwie dawki trimetazydyny dichlorowodorku (70 mg/dobę i 140 mg/dobę) z placebo, przy jednoczesnym stosowaniu atenololu w dawce 50 mg/dobę. W całej badanej populacji, obejmującej zarówno pacjentów bezobjawowych, jak i pacjentów z objawami, trimetazydyna nie wykazała istotnych korzyści w zakresie punktów końcowych – zarówno ergometrycznych (całkowity czas trwania wysiłku, czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego), jak i klinicznych. ⁹

Jednakże w przeprowadzonej post-hoc analizie podgrupy pacjentów z objawami (n=1574) wykazano, że trimetazydyna dichlorowodorek w dawce 140 mg/dobę znacząco wydłużała całkowity czas trwania wysiłku (+23,8 s wobec +13,1 s po placebo; p=0,001) oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego (+46,3 s wobec +32,5 s po placebo; p=0,005). Rezultaty te wskazują na możliwe korzyści stosowania wyższej dawki leku u objawowych pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. ¹⁰