Właściwości farmakodynamiczne
Pitamet 2 mg

Mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne pitawastatyny

Pitawastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A08). Jej działanie farmakologiczne opiera się na kompetytywnym hamowaniu reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość biosyntezy cholesterolu w wątrobie. Konsekwencją tego działania jest zahamowanie syntezy cholesterolu wątrobowego, co prowadzi do zwiększonej ekspresji receptorów LDL w hepatocytach. Receptory te intensyfikują wychwyt krążących lipoprotein LDL z krwi, co przekłada się na obniżenie całkowitego stężenia cholesterolu (TC) oraz cholesterolu LDL (LDL-C) w osoczu. Ponadto długotrwałe hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie powoduje zmniejszenie wydzielania lipoprotein VLDL do krwi, co skutkuje obniżeniem stężenia trójglicerydów (TG) w osoczu.¹

Efekty lipidowe pitawastatyny

Pitawastatyna wykazuje kompleksowe działanie na profil lipidowy. Obniża podwyższone stężenie LDL-C, cholesterolu całkowitego, trójglicerydów, jednocześnie podwyższając stężenie cholesterolu HDL (HDL-C). Dodatkowo lek zmniejsza stężenie apolipoproteiny B (Apo-B) i zwiększa stężenie apolipoproteiny A1 (Apo-A1). Korzystny wpływ pitawastatyny widoczny jest również w obniżeniu stężenia cholesterolu nie-HDL-C oraz poprawie wskaźników ryzyka sercowo-naczyniowego: stosunku TC/HDL-C oraz stosunku Apo-B/Apo-A1.²

Zależność efektu farmakodynamicznego od dawki

Działanie pitawastatyny wykazuje zależność od dawki, co potwierdzają wyniki badań u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią. Efekt ten przedstawia poniższa tabela ilustrująca skorygowaną średnią procentową zmianę parametrów lipidowych od stanu początkowego w ciągu 12 tygodni leczenia:³

*niekorygowane

Skuteczność kliniczna pitawastatyny w różnych populacjach pacjentów

Pacjenci z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią

W kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących 1687 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią (średnie stężenie początkowe LDL-C około 4,8 mmol/l), z których 1239 otrzymywało pitawastatynę w dawkach terapeutycznych, obserwowano trwałe obniżenie stężenia LDL-C, TC, nie-HDL-C, TG i Apo-B oraz podwyższenie stężenia HDL-C i Apo-A1. Stosunki TC/HDL-C i Apo-B/Apo-A1 uległy korzystnemu obniżeniu. Dawka 2 mg pitawastatyny powodowała redukcję LDL-C o 38-39%, natomiast dawka 4 mg skutkowała obniżeniem LDL-C o 44-45%. Co istotne, większość pacjentów stosujących dawkę 2 mg osiągnęła cel terapeutyczny według wytycznych Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS), uzyskując poziom LDL-C poniżej 3 mmol/l.<sup data-drug="Pitamet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W kontrolowanych badaniach klinicznych, do których włączono grupę 1687 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią, spośród których 1239 pacjentów leczono dawką leczniczą pitawastatyny (średnie stężenie początkowe LDL-C około 4,8 mmol/l), pitawastatyna powodowała trwałe obniżenie stężenia LDL-C, TC, nie-HDL-C, TG i Apo-B oraz podwyższenie stężenia HDL-C i Apo-A1. Stosunki TC/HDL-C i Apo-B/Apo-A1 uległy obniżeniu. Przy podawaniu pitawastatyny 2 mg stężenie LDL-C było obniżone o 38 do 39%, a przy stosowaniu pitawastatyny 4 mg o 44 do 45%. Większość pacjentów stosujących dawkę 2 mg osiągnęła cel terapeutyczny (zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy [EAS]) uzyskując poziom LDL-C 4

Pacjenci w wieku podeszłym

W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym uczestniczyło 942 pacjentów w wieku ≥65 lat (z czego 434 leczono pitawastatyną w dawce 1 mg, 2 mg lub 4 mg) z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią, zaobserwowano znaczące obniżenie stężenia LDL-C. Przy średnim początkowym stężeniu LDL-C wynoszącym około 4,2 mmol/l, redukcja po leczeniu wyniosła odpowiednio 31%, 39,0% i 44,3% dla poszczególnych dawek. Co szczególnie istotne, około 90% pacjentów uzyskało cel terapeutyczny według wytycznych EAS. Pomimo że ponad 80% pacjentów stosowało dodatkowe leki, częstość występowania zdarzeń niepożądanych była podobna we wszystkich grupach leczonych, a mniej niż 5% pacjentów musiało przerwać udział w badaniu z powodu działań niepożądanych. Bezpieczeństwo i skuteczność leczenia były porównywalne we wszystkich badanych podgrupach wiekowych (65-69, 70-74 i ≥75 lat).⁵

Pacjenci wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego i z cukrzycą

W badaniu klinicznym z udziałem 761 pacjentów (w tym 507 leczonych pitawastatyną 4 mg) z pierwotną hipercholesterolemią lub dyslipidemią mieszaną, u których występowały co najmniej 2 czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (średnie początkowe stężenie LDL-C około 4,1 mmol/l) lub dyslipidemią mieszaną z współistniejącą cukrzycą typu 2 (średnie stężenie początkowe LDL-C około 3,6 mmol/l), około 80% uczestników osiągnęło cel terapeutyczny zgodnie z wytycznymi EAS (3 lub 2,5 mmol/l, zależnie od współistniejących czynników ryzyka). W tych grupach pacjentów stężenie LDL-C obniżyło się odpowiednio o 44% i 41%.⁶

Długoterminowa skuteczność leczenia

Długoterminowe badania trwające do 60 tygodni u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią potwierdziły trwałe działanie pitawastatyny w zakresie obniżania stężenia LDL-C oraz stałego wzrostu poziomu HDL-C. W badaniu obejmującym 1346 pacjentów, którzy ukończyli 12-tygodniowe leczenie statynami (z początkowym obniżeniem stężenia LDL-C o 42,3%, osiągnięciem celu terapeutycznego według EAS przez 69% pacjentów i podniesieniem stężenia HDL-C o 5,6%), kontynuacja terapii pitawastatyną w dawce 4 mg przez kolejne 52 tygodnie pozwoliła uzyskać następujące efekty: obniżenie stężenia LDL-C o 42,9%, osiągnięcie celu terapeutycznego według EAS przez 74% pacjentów oraz wzrost stężenia HDL-C o 14,3%.⁷

Szczególnie interesujące wyniki dostarczyło japońskie badanie obserwacyjne (LIVES-01), które zostało przedłużone do 5 lat. W badaniu tym uczestniczyło 6582 pacjentów z hipercholesterolemią, leczonych pitawastatyną w dawce 1, 2 lub 4 mg. W trakcie 5-letniego okresu leczenia zaobserwowano utrzymujące się od 3. miesiąca do końca badania zmniejszenie wartości LDL-C o 30,5%. Stężenie HDL-C zwiększyło się z 1,7% w 3. miesiącu do 5,7% po 5 latach. Co szczególnie istotne, u pacjentów z niższą wyjściową wartością HDL-C (<40 mg/dl) odnotowano znacznie większy wzrost – o 11,9% po 3 miesiącach i aż o 28,9% po 5 latach.<sup data-drug="Pitamet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dwuletnie badanie obserwacyjne prowadzone w Japonii (LIVES-01, patrz punkt 4.8), zostało przedłużone o kolejne 3 lata (całkowity czas trwania leczenia – 5 lat). Do badania włączono 6582 pacjentów z hipercholesterolemią, leczonych pitawastatyną w dawce 1, 2 lub 4 mg przez 2 lata. Podczas 5 lat trwania badania zmniejszenie wartości LDL-C (-30,5%) utrzymywało się od 3. miesiąca do końca badania, wartości HDL-C zwiększyły się z 1,7% w 3. miesiącu do 5,7% po 5 latach. Większy wzrost wartości HDL-C obserwowano u pacjentów z niższą wyjściową wartością HDL-C (8

Wpływ pitawastatyny na miażdżycę

Znaczący wpływ pitawastatyny na proces miażdżycowy oceniono w badaniu JAPAN-ACS, które porównywało efekty leczenia pitawastatyną w dawce 4 mg lub atorwastatyną w dawce 20 mg przez 8-12 miesięcy na objętość blaszki miażdżycowej w naczyniach wieńcowych. Badaniem objęto 251 pacjentów poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych. Oceny dokonano za pomocą wewnątrznaczyniowego badania ultrasonograficznego, które wykazało istotne zmniejszenie objętości blaszki miażdżycowej o około 17% dla obu schematów leczenia (dokładnie -16,9 ± 13,9% dla pitawastatyny oraz -18,1 ± 14,2% dla atorwastatyny). Badanie to potwierdziło porównywalną skuteczność pitawastatyny i atorwastatyny w redukcji objętości blaszki miażdżycowej. W obu przypadkach zmniejszenie płytki miażdżycowej było związane z negatywną przebudową naczyń (zmniejszenie objętości z 113,0 do 105,4 mm3). Warto zauważyć, że w tym badaniu nie stwierdzono istotnego związku pomiędzy zmniejszeniem stężenia LDL-C a redukcją płytki miażdżycowej.⁹

Należy jednak podkreślić, że do tej pory nie oceniono bezpośredniego wpływu pitawastatyny na śmiertelność i chorobowość w kontekście chorób sercowo-naczyniowych.¹⁰

Wpływ pitawastatyny na ryzyko rozwoju cukrzycy

Badania kliniczne wskazują na neutralny lub nawet korzystny wpływ pitawastatyny na ryzyko rozwoju cukrzycy, co wyróżnia ten lek spośród innych statyn. W otwartym, prospektywnym, kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród 1269 Japończyków z zaburzeniami tolerancji glukozy, u których zalecono modyfikację stylu życia, pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej pitawastatynę w dawce 1 mg lub 2 mg na dobę lub do grupy kontrolnej. W okresie obserwacji wynoszącym średnio 2,8 lat, u 45,7% pacjentów z grupy kontrolnej rozwinęła się cukrzyca, podczas gdy w grupie otrzymującej pitawastatynę odsetek ten wyniósł tylko 39,9%. Współczynnik ryzyka dla rozwoju cukrzycy wyniósł 0,82 [95% CI 0,68-0,99], co wskazuje na istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka rozwoju cukrzycy u pacjentów leczonych pitawastatyną.¹¹

Dodatkowo, metaanaliza danych z randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych trwających co najmniej 12 tygodni (średnia ważona okresu obserwacji 17,3 tygodni), obejmująca 4815 pacjentów bez cukrzycy, potwierdziła neutralny wpływ pitawastatyny na ryzyko wystąpienia cukrzycy. Cukrzyca rozwinęła się u 0,98% pacjentów z grupy kontrolnej oraz zaledwie u 0,50% pacjentów otrzymujących pitawastatynę, co daje względne ryzyko 0,70 [95% CI, 0,30-1,61]. Warto zaznaczyć, że 6,5% (103/1579) pacjentów z grupy kontrolnej otrzymywało placebo, natomiast pozostali pacjenci byli leczeni innymi statynami, w tym atorwastatyną, prawastatyną i symwastatyną.¹²

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność pitawastatyny u dzieci i młodzieży została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych. W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo (NK-104-4.01EU) wzięło udział 106 pacjentów (48 płci męskiej i 58 płci żeńskiej) w wieku ≥6 lat i <17 lat z hiperlipidemią wysokiego ryzyka. U większości uczestników zdiagnozowano rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemię. Pacjenci otrzymywali raz na dobę pitawastatynę w dawce 1 mg, 2 mg, 4 mg lub placebo przez 12 tygodni. Średni poziom LDL-C zmniejszył się odpowiednio o 23,5%, 30,1% i 39,3% dla dawek 1 mg, 2 mg i 4 mg pitawastatyny, w porównaniu do zaledwie 1,0% dla placebo.<sup data-drug="Pitamet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo, NK-104-4.01EU (n = 106; 48 płci męskiej i 58 płci żeńskiej), dzieci i młodzież w wieku ≥ 6 lat i < 17 lat z hiperlipidemią wysokiego ryzyka (stężenie cholesterolu LDL-C w osoczu na czczo ≥ 160 mg/dl (4,1 mmol/l) lub LDL-C ≥ 130 mg/dl (3,4 mmol/l) w przypadku dodatkowych czynników ryzyka) otrzymywali raz na dobę pitawastatynę w dawce 1 mg, 2 mg, 4 mg lub placebo przez 12 tygodni. Przy włączeniu do badania u większości pacjentów zdiagnozowano rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemię, około 41% pacjentów było w wieku od 6 do 13

W 52-tygodniowym otwartym przedłużeniu badania (NK-104-4.02EU) oceniano bezpieczeństwo i skuteczność długotrwałego stosowania pitawastatyny u 113 dzieci i młodzieży (55 płci męskiej i 58 płci żeńskiej) w wieku ≥6 lat i <17 lat z hiperlipidemią wysokiego ryzyka. Wszyscy pacjenci rozpoczynali leczenie od dawki 1 mg raz na dobę, z możliwością jej zwiększenia do 2 mg i 4 mg, aby osiągnąć optymalny cel terapeutyczny – stężenie LDL-C <110 mg/dl (2,8 mmol/l). Ostatecznie u większości pacjentów (n = 103) dawkę zwiększono do 4 mg na dobę. Po 52 tygodniach leczenia średni poziom LDL-C zmniejszył się o 37,8% w porównaniu do wartości wyjściowych. Łącznie 47 pacjentów (42,0%) osiągnęło minimalny docelowy poziom LDL-C <130 mg/dl według American Heart Association (AHA), a 23 pacjentów (20,5%) osiągnęło optymalny poziom LDL-C <110 mg/dl.<sup data-drug="Pitamet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W 52-tygodniowym otwartym przedłużeniu badania z badaniem bezpieczeństwa NK-104-4.02EU (n = 113, obejmującym 87 pacjentów z 12-tygodniowego badania kontrolowanego placebo, 55 płci męskiej i 58 płci żeńskiej), pacjenci dzieci i młodzież w wieku ≥ 6 lat i < 17 lat) z hiperlipidemią wysokiego ryzyka, otrzymywali pitawastatynę przez 52 tygodnie. Wszyscy pacjenci rozpoczęli leczenie pitawastatyną od dawki 1 mg raz na dobę, dawka pitawastatyny mogła zostać zwiększona do 2 mg i 4 mg, w celu osiągnięcia optymalnego celu leczenia – stężenie LDL-C < 110 mg/dl (2,8 mmol/l) w oparciu o wartości LDL-C w tygodniu 4. i tygodniu 8. […] U większości pacjentów (n = 103) dobową dawkę pitawastatyny zwiększono do 4 mg. Średni poziom LDL-C zmniejszył się o 37,8% w punkcie końcowym tygodnia 52. Łącznie 47 pacjentów (42,0%) osiągnęło minimalne docelowe stężenie LDL-C wg AHA < 130 mg/dl, a 23 pacjentów (20,5%) osiągnęło optymalne stężenie LDL-C wg AHA 14

Efektywność terapii była zależna od wieku pacjentów. Redukcja średniego poziomu LDL-C w 52. tygodniu leczenia wyniosła 40,2% dla pacjentów w wieku ≥6 do <10 lat (n = 42), 36,7% dla pacjentów w wieku ≥10 do <16 lat (n = 61) i 34,5% dla pacjentów w wieku ≥16 do <17 lat (n = 9). Nie zaobserwowano istotnych różnic w odpowiedzi na leczenie w zależności od płci pacjenta. Oprócz wpływu na LDL-C, w 52. tygodniu odnotowano również zmniejszenie średniego stężenia cholesterolu całkowitego (TC) o 29,5% oraz średniego stężenia trójglicerydów (TG) o 7,6%.<sup data-drug="Pitamet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Redukcja średniego poziomu LDL-C w punkcie końcowym tygodnia 52. wynosiła 40,2% dla pacjentów w wieku od ≥ 6 do < 10 lat (n = 42), 36,7% dla pacjentów w wieku ≥ 10 do < 16 lat (n = 61) i 34,5% dla pacjentów w wieku od ≥ 16 do 15

Warto zaznaczyć, że Komitet Pediatryczny Europejskiej Agencji Leków uchylił obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego pitawastatynę u dzieci poniżej 6 lat oraz w leczeniu dzieci z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią w każdej grupie wiekowej.¹⁶

Skuteczność u pacjentów zakażonych wirusem HIV

Skuteczność pitawastatyny w obniżaniu stężenia LDL-C u pacjentów zakażonych wirusem HIV z hipercholesterolemią jest mniejsza w porównaniu do pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i dyslipidemią mieszaną niezakażonych HIV. Niemniej jednak wyniki badania INTREPID, w którym uczestniczyło 252 pacjentów zakażonych wirusem HIV z dyslipidemią (po 126 osób w każdej grupie terapeutycznej), wykazały znaczącą przewagę pitawastatyny nad prawastatyną.¹⁷

Po 4-tygodniowej fazie wprowadzającej dietę, pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej pitawastatynę w dawce 4 mg raz na dobę lub prawastatynę w dawce 40 mg raz na dobę przez 52 tygodnie. Stężenie LDL-C w surowicy na czczo zmniejszyło się o 31% i 30% w grupie leczonej pitawastatyną (po 12 i 52 tygodniach) oraz o 21% i 20% w grupie leczonej prawastatyną (po 12 i 52 tygodniach). Średnia różnica między schematami leczenia obliczona metodą najmniejszych kwadratów wyniosła -9,8% (p<0,0001) w 12. tygodniu oraz -8,4% (p=0,0007) w 52. tygodniu, co potwierdza istotną statystycznie przewagę pitawastatyny.<sup data-drug="Pitamet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu INTREPID łącznie 252 pacjentów zakażonych wirusem HIV z dyslipidemią (n=126 w każdym ramieniu leczenia) zostało włączonych do 4-tygodniowej fazy wypłukiwania/wprowadzania diety, a następnie zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej pitawastatynę w dawce 4 mg raz na dobę lub prawastatynę w dawce 40 mg raz na dobę przez 52 tygodnie. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności oceniono w 12. tygodniu. Stężenie LDL–C w surowicy na czczo zmniejszyło się odpowiednio o 31% i 30% w grupie leczonej pitawastatyną oraz o 21% i 20% w grupie leczonej prawastatyną przez 12 i 52 tygodnie, (średnia różnica między schematami leczenia obliczona metodą najmniejszych kwadratów -9,8%; P 18

Zaobserwowano również istotne statystycznie różnice między schematami leczenia w zakresie średniej procentowej zmiany od stanu początkowego do 12. i 52. tygodnia dla drugorzędowych punktów końcowych skuteczności, takich jak cholesterol całkowity (TC), cholesterol nie-HDL (nie-HDL-C) i apolipoproteina B (Apo-B). We wszystkich tych parametrach większe obniżenie wartości odnotowano w grupie leczonej pitawastatyną w porównaniu do grupy leczonej prawastatyną.¹⁹

Co istotne, podczas leczenia pitawastatyną w dawce 4 mg nie zaobserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa ani nieoczekiwanych działań niepożądanych. W 52. tygodniu niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej (zdefiniowane jako ilość kopii RNA wirusa HIV-1 >200 kopii/ml i wzrost logarytmiczny od stanu początkowego wynoszący >0,3) odnotowano u 4 uczestników (3,2%) w grupie leczonej pitawastatyną oraz 6 uczestników (4,8%) w grupie leczonej prawastatyną, bez istotnych statystycznie różnic między grupami. ^{200 kopii/ml i wzrost logarytmiczny od stanu początkowego wynoszący> 0,3) u 4 uczestników (3,2%) w grupie leczonej pitawastatyną oraz 6 uczestników (4,8%) w grupie leczonej prawastatyną, bez istotnych statycznie różnic między grupami o różnych schematach leczenia.”>20}