Mechanizm działania ramiprylu i jego aktywnego metabolitu

Ramipryl to prolek, który po metabolicznej aktywacji przekształca się w ramiprylat – właściwy związek o działaniu farmakologicznym. Ramiprylat działa poprzez zahamowanie aktywności enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II). Enzym ten pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując w osoczu i tkankach przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu naczynioskurczowym. Jednocześnie ramiprylat hamuje rozkład bradykininy, która wykazuje działanie naczyniorozszerzające.¹

Mechanizm działania ramiprylu opiera się zatem na dwóch wzajemnie uzupełniających się procesach:

• Zmniejszeniu powstawania angiotensyny II (substancji naczynioskurczowej)
• Zahamowaniu rozkładu bradykininy (substancji naczyniorozszerzającej)

Powyższe procesy prowadzą do rozkurczu naczyń krwionośnych. Dodatkowo, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat prowadzi również do zmniejszenia wydzielania tego hormonu.²

Warto zaznaczyć, że skuteczność monoterapii inhibitorami ACE wykazuje różnice międzyrasowe. U osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, u których często występuje niska aktywność reninowa osocza, odpowiedź na leczenie ramiprylem jest średnio mniejsza niż u pacjentów innych ras.³

Efekty farmakodynamiczne ramiprylu

Działanie przeciwnadciśnieniowe

Głównym efektem farmakodynamicznym ramiprylu jest znaczące zmniejszenie oporu w naczyniach tętniczych obwodowych, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. Co istotne, ten efekt hipotensyjny nie wiąże się zwykle ze zmianami przepływu osocza przez nerki ani przesączania kłębuszkowego, co ma duże znaczenie kliniczne.⁴

Obniżenie ciśnienia tętniczego występuje zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia częstości pracy serca. Jest to korzystne, gdyż tachykardia odruchowa mogłaby zwiększać obciążenie mięśnia sercowego.⁵

Charakterystyka czasowa działania hipotensyjnego ramiprylu przedstawia się następująco:

• Początek działania: po 1-2 godzinach od podania doustnego pojedynczej dawki
• Maksymalny efekt: po 3-6 godzinach od podania doustnego
• Czas działania: typowo 24 godziny dla pojedynczej dawki

Pełny efekt przeciwnadciśnieniowy podczas terapii ciągłej rozwijany jest stopniowo – maksymalny efekt obserwuje się zwykle po 3-4 tygodniach stosowania leku. Co istotne klinicznie, efekt ten utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia, co potwierdzono w badaniach trwających do 2 lat.⁶

Istotną zaletą ramiprylu jest bezpieczeństwo jego odstawienia – nie powoduje ono zjawiska nadciśnienia z odbicia (nagłego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego po przerwaniu leczenia).⁷

Działanie w niewydolności serca

Ramipryl wykazuje skuteczność w terapii pacjentów z niewydolnością serca, szczególnie w czynnościowych klasach II-IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association). Lek stosowany jest jako uzupełnienie standardowej terapii diuretykami i opcjonalnie glikozydami naparstnicy.⁸

Korzystny wpływ ramiprylu na hemodynamikę serca obejmuje:

• Obniżenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory
• Zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Poprawę wskaźnika sercowego

Dodatkowo lek zmniejsza aktywację neuroendokrynną, która ma istotne znaczenie w patofizjologii niewydolności serca.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka sercowo-naczyniowa i działanie ochronne na nerki

Skuteczność ramiprylu w prewencji incydentów sercowo-naczyniowych została potwierdzona w dużym badaniu klinicznym HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). W badaniu tym wzięło udział ponad 9200 pacjentów ze zwiększonym ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego z powodu:

• Choroby sercowo-naczyniowej o podłożu miażdżycowym (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie), lub
• Cukrzycy z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego, niskie stężenie cholesterolu HDL lub palenie tytoniu)

W tym badaniu ramipryl był dodawany do standardowej terapii, a wyniki porównywano z grupą placebo.¹⁰

Wyniki badania HOPE wykazały, że ramipryl statystycznie znacząco zmniejsza częstość występowania:

• Zawału mięśnia sercowego
• Zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Udaru mózgu

zarówno analizowanych oddzielnie, jak i w ramach złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego.¹¹

Ryzyko względne dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wynosiło 0,78 (95% CI [0,70-0,86]) przy wartości p<0,001, co potwierdza istotność statystyczną obserwowanej różnicy.¹²

Badanie MICRO-HOPE – efekt nefroprotekcyjny u pacjentów z cukrzycą

Badanie MICRO-HOPE stanowiło predefiniowaną część badania HOPE, koncentrującą się na ocenie wpływu ramiprylu na rozwój nefropatii u pacjentów z cukrzycą. W badaniu tym wzięło udział 3577 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat, w większości z cukrzycą typu 2, którzy posiadali co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego. Pacjenci ci mieli prawidłowe lub podwyższone ciśnienie tętnicze.¹³

Podstawowa analiza wykazała, że jawna nefropatia rozwinęła się u 6,5% pacjentów w grupie ramiprylu (117 osób) w porównaniu z 8,4% w grupie placebo (149 osób). Odpowiada to względnemu zmniejszeniu ryzyka (RRR) o 24% (95% CI [3-40], p=0,027), co potwierdza nefroprotekcyjne działanie ramiprylu u pacjentów z cukrzycą.¹⁴

Badanie REIN – działanie nefroprotekcyjne w niecukrzycowej nefropatii

Badanie REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy) było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, zaprojektowanym w celu oceny wpływu ramiprylu na szybkość zmniejszania się filtracji kłębuszkowej (GFR) u pacjentów z przewlekłą niecukrzycową nefropatią. W badaniu wzięło udział 352 pacjentów w wieku 18-70 lat z prawidłowym lub zwiększonym ciśnieniem tętniczym oraz z białkomoczem łagodnym (1-3 g/dobę) lub ciężkim (≥3 g/dobę).¹⁵

Podstawowa analiza w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (podgrupa, w której badanie zakończono wcześniej ze względu na wyraźne korzyści w grupie leczonej ramiprylem) wykazała:

• Średnie miesięczne zmniejszenie GFR było istotnie niższe w grupie ramiprylu niż w grupie placebo: –0,54 (0,66) vs. –0,88 (1,03) ml/min/miesiąc (p=0,038)
• Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03–0,65] ml/min/miesiąc, co przekłada się na około 4 ml/min/rok
• Złożony drugorzędowy punkt końcowy (podwojenie wyjściowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowa niewydolność nerek) osiągnęło 23,1% pacjentów w grupie ramiprylu w porównaniu z 45,5% w grupie placebo (p=0,02)

Wyniki te potwierdzają istotny efekt nefroprotekcyjny ramiprylu również w niecukrzycowej nefropatii.¹⁶

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Ocenę skuteczności i bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II przeprowadzono w dwóch dużych, randomizowanych badaniach klinicznych:

• ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – z udziałem pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 i potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi
• VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową

Wyniki tych badań nie wykazały istotnie korzystnego wpływu podwójnej blokady układu RAA na parametry nerkowe, sercowo-naczyniowe ani na śmiertelność. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie tętnicze.¹⁷

Ze względu na zbliżone właściwości farmakodynamiczne, powyższe wnioski odnoszą się do wszystkich inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.¹⁸

Dodatkowe dowody na ryzyko związane z podwójną blokadą układu RAA dostarczyło badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints). W badaniu tym oceniano dodanie aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema. Badanie przerwano przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w grupie aliskirenu.¹⁹

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Skuteczność ramiprylu w prewencji wtórnej po zawale mięśnia sercowego oceniano w badaniu AIRE (The Acute Infarction Ramipril Efficacy). W badaniu wzięło udział ponad 2000 pacjentów z objawami niewydolności serca (przemijającymi lub stałymi) po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Terapię ramiprylem rozpoczynano stosunkowo wcześnie – w ciągu 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału.²⁰

Wyniki badania po średnio 15-miesięcznym okresie obserwacji wykazały istotne korzyści w zakresie przeżycia:

• Umieralność w grupie ramiprylu: 16,9%
• Umieralność w grupie placebo: 22,6%

Oznacza to bezwzględne zmniejszenie umieralności o 5,7% oraz względne zmniejszenie ryzyka o 27% (95% CI [11-40%]), co potwierdza wartość ramiprylu w prewencji wtórnej po zawale serca, szczególnie u pacjentów z niewydolnością serca.²¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo ramiprylu oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, w którym uczestniczyło 244 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym. U większości badanych (73%) stwierdzono nadciśnienie tętnicze samoistne.²²

W badaniu stosowano ramipryl w trzech poziomach dawkowania (małym, średnim i dużym), dostosowując dawkę do masy ciała pacjenta tak, aby uzyskać stężenia ramiprylatu w osoczu odpowiadające dawkom stosowanym u dorosłych (1,25 mg, 5 mg i 20 mg).²³