Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Olanzapina Viatris 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa olanzapiny dostarczają kompleksowych informacji dotyczących jej toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na hematologię, reprodukcję oraz potencjalnego działania mutagennego i karcynogennego. Dane te stanowią istotne uzupełnienie profilu bezpieczeństwa tego leku przeciwpsychotycznego.¹

Toksyczność ostra po podaniu pojedynczej dawki

W badaniach toksyczności ostrej olanzapiny zaobserwowano charakterystyczne objawy związane z działaniem silnych neuroleptyków. U badanych gryzoni wystąpiło zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Mediany dawek śmiertelnych zostały określone na około 210 mg/kg masy ciała dla myszy i 175 mg/kg masy ciała dla szczurów.²

Psy wykazały dobrą tolerancję pojedynczych dawek doustnych do 100 mg/kg masy ciała, bez przypadków śmiertelnych. Obserwowane u nich objawy kliniczne obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, wysilone oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt. U małp podanie pojedynczych dawek doustnych do 100 mg/kg masy ciała skutkowało prostrację, a dawki wyższe prowadziły do stanu półświadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania długoterminowe prowadzone przez okres do 3 miesięcy u myszy, oraz do 1 roku u szczurów i psów, ujawniły główne objawy toksyczności związane z hamowaniem aktywności ośrodkowego układu nerwowego, działaniem przeciwcholinergicznym oraz obwodowymi zaburzeniami hematologicznymi. Z czasem rozwijała się tolerancja na efekty hamujące czynność OUN. Przy dużych dawkach obserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu u badanych zwierząt.⁴

U szczurów wykazano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny. Efekty te obejmowały zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁵

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne został zaobserwowany u wszystkich badanych gatunków. Obejmował on zależne od dawki zmniejszenie liczby krążących leukocytów u myszy oraz niespecyficzne zmniejszenie liczby krążących leukocytów u szczurów. Nie zaobserwowano jednak dowodów na działanie cytotoksyczne względem szpiku kostnego.⁶

U niektórych psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę wystąpiła odwracalna neutropenia, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁷

Toksyczny wpływ na czynności rozrodcze

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina nie wykazuje działania teratogennego. Zaobserwowano jednak pewien wpływ na funkcje rozrodcze. U szczurów sedacja manifestowała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone już po dawce 1,1 mg/kg masy ciała, co stanowi 3-krotność dawki maksymalnej stosowanej u człowieka.⁸

Parametry czynności rozrodczych ulegały zaburzeniu u szczurów po dawce 3 mg/kg masy ciała (9-krotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.⁹

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalne działanie mutagenne i karcynogenne olanzapiny. Lek nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, obejmujących testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy na ssakach in vitro i in vivo.¹⁰

Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono również, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹¹

Profil bezpieczeństwa przedklinicznego

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa olanzapiny wykazały typowe dla silnych neuroleptyków działania farmakologiczne, głównie w obszarze hamowania ośrodkowego układu nerwowego oraz działania przeciwcholinergicznego. Objawy toksyczności były obserwowane przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Istotne jest, że nie stwierdzono potencjału teratogennego, mutagennego ani karcynogennego olanzapiny, co potwierdza dobry profil bezpieczeństwa leku w zakresie tych parametrów.¹²