Właściwości farmakodynamiczne leku Monural

Monural, zawierający fosfomycynę w postaci fosfomycyny z trometamolem, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych stosowanych ogólnie, sklasyfikowany jako „inne leki przeciwbakteryjne” o kodzie ATC: J01XX01. Produkt występuje w postaci granulatu do sporządzania roztworu doustnego, w saszetkach zawierających 3 g substancji czynnej fosfomycyny (co odpowiada 5,631 g fosfomycyny z trometamolem).¹

Mechanizm działania

Fosfomycyna wykazuje działanie bakteriobójcze na namnażające się patogeny poprzez ingerencję w syntezę ściany komórkowej bakterii. Mechanizm działania polega na hamowaniu pierwszego etapu wewnątrzkomórkowej syntezy ściany komórkowej bakterii poprzez blokowanie syntezy peptydoglikanu, kluczowego składnika strukturalnego ściany komórkowej.²

Transport fosfomycyny do wnętrza komórki bakteryjnej odbywa się aktywnie za pośrednictwem dwóch różnych systemów transportu: systemu transportu sn-glicerolo-3-fosforanu oraz systemu transportu heksozy-6. Te specyficzne mechanizmy transportu umożliwiają fosfomycynie efektywne przenikanie do komórki bakteryjnej i działanie na wewnątrzkomórkowe procesy syntezy ściany komórkowej.³

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Dostępne dane, choć ograniczone, wskazują, że aktywność przeciwbakteryjna fosfomycyny jest najprawdopodobniej zależna od czasu utrzymywania się odpowiedniego stężenia leku w miejscu zakażenia. Oznacza to, że skuteczność terapeutyczna jest związana z czasem, przez który stężenie fosfomycyny przekracza minimalne stężenie hamujące (MIC) dla danego patogenu.⁴

Mechanizm oporności

Oporność bakterii na fosfomycynę może być wynikiem różnych mechanizmów, spośród których najważniejszy to mutacja chromosomalna prowadząca do zmiany w systemach transportu leku przez bakterie. Ta modyfikacja utrudnia lub uniemożliwia transport fosfomycyny do wnętrza komórki bakteryjnej, co skutkuje brakiem dostępu leku do miejsca działania.⁵

Dodatkowo występują mechanizmy oporności oparte na plazmidach albo transpozonach, które działają poprzez:

• Inaktywację enzymatyczną fosfomycyny – proces ten zachodzi poprzez wiązanie cząsteczki leku z glutationem⁶
• Rozpad wiązania węgiel-fosfor w cząsteczce fosfomycyny – prowadzi to do strukturalnej modyfikacji leku i utraty jego aktywności przeciwbakteryjnej⁷

Oporność krzyżowa

Istotną klinicznie cechą fosfomycyny jest brak udokumentowanych przypadków wykształcenia się oporności krzyżowej między tym antybiotykiem a innymi klasami leków przeciwbakteryjnych. Oznacza to, że bakterie oporne na inne antybiotyki mogą pozostawać wrażliwe na działanie fosfomycyny, co stanowi ważną zaletę terapeutyczną tego leku w dobie narastającej lekooporności drobnoustrojów.⁸

Wartości graniczne oznaczenia lekowrażliwości

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) określił wartości graniczne oznaczenia lekowrażliwości dla fosfomycyny, które stanowią kryterium interpretacji wyników badań mikrobiologicznych. Zgodnie z wersją 11.0 tabeli wartości granicznych EUCAST, obowiązującej od 2021-01-01, dla Enterobacterales (wyłącznie E. coli) przyjęto następujące punkty odcięcia:⁹

Spektrum aktywności przeciwbakteryjnej

Wrażliwość bakterii na fosfomycynę jest zróżnicowana gatunkowo, przy czym należy zaznaczyć, że występowanie oporności nabytej u poszczególnych gatunków może być zróżnicowane geograficznie i zmieniać się w czasie. Z tego względu kluczowe jest gromadzenie informacji na poziomie lokalnym na temat oporności, szczególnie w kontekście leczenia ciężkich zakażeń.¹⁰

Na podstawie danych epidemiologicznych i klinicznych drobnoustroje można podzielić na następujące kategorie ze względu na ich wrażliwość na fosfomycynę:

Gatunki powszechnie wrażliwe

Wśród Gram-ujemnych drobnoustrojów tlenowych szczególną wrażliwość na fosfomycynę wykazuje Escherichia coli, co czyni lek skutecznym narzędziem w leczeniu zakażeń wywołanych przez ten patogen.¹¹

Gatunki, których oporność nabyta może stanowić problem

• Gram-dodatnie drobnoustroje tlenowe:
  • Enterococcus faecalis – enterokoki mogą nabyć oporność na fosfomycynę, co należy uwzględnić przy planowaniu terapii zakażeń wywołanych przez te bakterie¹²
• Gram-ujemne drobnoustroje tlenowe:
  • Klebsiella pneumoniae – pałeczka zapalenia płuc może wykazywać zmienną wrażliwość na fosfomycynę, z tendencją do nabywania oporności¹³
  • Proteus mirabilis – również w przypadku tego gatunku obserwuje się możliwość nabywania oporności na fosfomycynę¹⁴

Szczepy o oporności pierwotnej

Wśród Gram-dodatnich drobnoustrojów tlenowych pierwotną oporność na fosfomycynę wykazuje Staphylococcus saprophyticus, co oznacza, że lek ten nie będzie skuteczny w leczeniu zakażeń wywołanych przez ten gatunek gronkowca.¹⁵