Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania molsydominy

Molsydomina została poddana kompleksowym badaniom przedklinicznym oceniającym jej bezpieczeństwo w zakresie toksyczności ostrej, przewlekłej, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u pacjentów.

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej molsydominy przeprowadzono podając lek różnymi drogami (dootrzewnowo, dożołądkowo) w dawkach 1 mg/kg mc., 10 mg/kg mc. i 100 mg/kg mc. Wykazano, że toksyczność ostra u myszy i szczurów jest na zbliżonym poziomie. Po podaniu dootrzewnowym wartość LD₅₀ wyniosła 1020 mg/kg mc. u myszy i 1040 mg/kg mc. u szczurów. Po podaniu dożołądkowym u myszy wartość LD₅₀ była o około 30% wyższa (1350 mg/kg mc.), natomiast u szczurów przekraczała 1500 mg/kg mc.¹

W dalszych badaniach, niezależnie od drogi podania (dożylnej, dootrzewnowej, podskórnej, domięśniowej lub doustnej), ustalono wartości LD₅₀ w zakresie od 700 do 930 mg/kg mc. u myszy, od 760 do 1400 mg/kg mc. u szczurów oraz 400 mg/kg mc. u królików.²

Biorąc pod uwagę dawkę terapeutyczną (średnio około 0,1 mg/kg mc., co odpowiada 2 mg trzy razy na dobę), molsydomina charakteryzuje się bardzo niską toksycznością ostrą.³

Toksyczność przewlekła

Długotrwałe badania toksyczności przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt nie wykazały specyficznego uszkodzenia narządów wewnętrznych, nawet przy zastosowaniu wysokich dawek molsydominy:

• U szczurów – 40 mg/kg mc. na dobę przez okres 6 miesięcy
• U psów – 10 mg/kg mc. na dobę przez okres 12 miesięcy
• U małp – 16 mg/kg mc. na dobę przez okres 12 miesięcy

Jedynym zaobserwowanym efektem było zwiększenie rezerwy krwi w śledzionie, co potwierdza farmakodynamiczne działanie molsydominy polegające na zwiększeniu objętości układu żylnego.⁴

Potencjał rakotwórczy

Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym molsydominy przeprowadzono na myszach i szczurach. Częstość występowania nowotworów (zarówno ogólna, jak i dotycząca poszczególnych narządów) po podaniu molsydominy nie była wyższa niż w grupie kontrolnej zwierząt nieleczonych.⁵

Jedyne odchylenie zaobserwowano u szczurów, które otrzymywały przez prawie cały okres życia bardzo wysokie dawki molsydominy (16-22 mg/kg mc. na dobę) w diecie. U tych zwierząt rozwinął się nowotwór w obszarze małżowiny kości sitowej nosa. Długoterminowe doświadczenie kliniczne wskazuje jednak, że to zjawisko jest najprawdopodobniej specyficzne tylko dla gatunku szczura i nie stanowi ryzyka onkogennego dla pacjentów.⁶

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Przeprowadzono kompleksowe badania oceniające wpływ molsydominy na funkcje rozrodcze oraz rozwój potomstwa:

Płodność: Badania na szczurach nie wykazały zaburzeń płodności przy stosowaniu dawek molsydominy sięgających 12 mg/kg mc.⁷

Teratogenność: Badania teratogenności przeprowadzone na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na działanie teratogenne molsydominy.⁸

Embriotoksyczność: Nie zaobserwowano działania embriotoksycznego u myszy i szczurów nawet przy podawaniu bardzo wysokich dawek molsydominy (do 150 mg/kg mc. u myszy i 200 mg/kg mc. u szczurów).⁹

Natomiast u królików odnotowano występowanie wad rozwojowych szkieletu kończyn przy dawkach, które były jednocześnie toksyczne dla samic ciężarnych (powyżej 15 mg/kg mc.).¹⁰