Właściwości farmakodynamiczne leku Meladine SR

Meladine SR należy do grupy farmakoterapeutycznej leków obniżających stężenie glukozy we krwi, a dokładniej do pochodnych biguanidu (kod ATC: A10BA02). Produkt zawiera chlorowodorek metforminy w dawkach 750 mg i 1000 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, co odpowiada odpowiednio 585 mg i 780 mg metforminy.¹

Mechanizm działania

Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwhiperglikemicznym, który obniża zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Kluczową właściwością tego leku jest fakt, że nie pobudza wydzielania insuliny, dzięki czemu nie wywołuje hipoglikemii. Dodatkowo, metformina zmniejsza hiperinsulinemię, a w przypadku stosowania w skojarzeniu z insuliną, redukuje zapotrzebowanie na insulinę egzogenną.²

Metformina wykazuje wielokierunkowe działanie poprzez trzy główne mechanizmy:³

• Hamowanie wytwarzania glukozy w wątrobie (glukoneogenezy)⁴
• Ułatwienie obwodowego wychwytu i wykorzystania glukozy poprzez zwiększenie działania insuliny⁵
• Poprawa wrażliwości na insulinę w mięśniach, co prowadzi do lepszego obwodowego wychwytu i wykorzystania glukozy⁶

Na poziomie jelitowym, metformina modyfikuje zdolność transportową glukozy poprzez zwiększenie wychwytu glukozy z krążenia i zmniejszenie wchłaniania z pożywienia. Dodatkowe mechanizmy oddziaływania na jelita obejmują zwiększenie uwalniania peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1) oraz zmniejszenie resorpcji kwasów żółciowych.⁷

Interesującym aspektem działania metforminy jest jej wpływ na zmianę składu mikrobiomu jelitowego, co może mieć dodatkowy efekt terapeutyczny.⁸ Ponadto, lek ten może przyczyniać się do poprawy profilu lipidowego u osób z hiperlipidemią.⁹

Działanie farmakodynamiczne

Badania kliniczne wykazały, że stosowanie metforminy wiąże się ze stabilną masą ciała lub niewielką utratą masy ciała, co stanowi korzystny efekt w porównaniu z wieloma innymi lekami przeciwcukrzycowymi.¹⁰

Na poziomie molekularnym, metformina jest aktywatorem kinazy białkowej aktywowanej przez AMP (AMPK) i zwiększa zdolność transportową wszystkich typów błonowych transporterów glukozy (GLUT), co przyczynia się do jej wielokierunkowego działania hipoglikemizującego.¹¹

Skuteczność kliniczna

Redukcja ryzyka lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2

Program zapobiegania cukrzycy (Diabetes Prevention Program, DPP) był wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym, które oceniało skuteczność intensywnej interwencji dotyczącej stylu życia lub metforminy w zapobieganiu lub opóźnieniu wystąpienia cukrzycy typu 2 u osób z grupy ryzyka. Badanie obejmowało dorosłych w wieku ≥25 lat, z BMI ≥24 kg/m² (≥22 kg/m² w przypadku Amerykanów pochodzenia azjatyckiego), z zaburzoną tolerancją glukozy i stężeniem glukozy w osoczu na czczo w zakresie 95-125 mg/dl (lub ≤125 mg/dl w przypadku Indian amerykańskich).¹²

Uczestnicy badania zostali przydzieleni do jednej z trzech grup terapeutycznych:¹³

• Intensywna interwencja dotycząca stylu życia
• Metformina w dawce 2×850 mg w połączeniu ze standardowymi zmianami stylu życia
• Placebo w połączeniu ze standardową zmianą stylu życia

Charakterystyka wyjściowa uczestników DPP (n=3234, okres obserwacji 2,8 roku) obejmowała: średni wiek 50,6 ± 10,7 roku, średnie stężenie glukozy w osoczu na czczo 106,5 ± 8,3 mg/dl, stężenie glukozy w osoczu dwie godziny po doustnym obciążeniu glukozą 164,6 ± 17,0 mg/dl oraz BMI 34,8 ± 6,7 kg/m².¹⁴

Wyniki badania wykazały, że zarówno intensywna modyfikacja stylu życia, jak i leczenie metforminą istotnie zmniejszały ryzyko rozwoju jawnej cukrzycy w porównaniu z placebo. Redukcja ryzyka wynosiła 58% (95% CI: 48-66%) dla interwencji dotyczącej stylu życia oraz 31% (95% CI: 17-43%) dla metforminy.¹⁵ Warto zauważyć, że przewaga interwencji dotyczącej stylu życia nad metforminą była większa u osób starszych.¹⁶

Szczególnie istotne jest, że największe korzyści z leczenia metforminą odnotowano u pacjentów wykazujących następujące cechy:¹⁷

• Wiek poniżej 45 lat
• Wartość BMI ≥35 kg/m²
• Wyjściowe stężenie glukozy po 2 godzinach 9,6-11,0 mmol/l
• Wyjściowy poziom HbA1C ≥6,0%
• Cukrzyca ciężarnych w wywiadzie

Analiza efektywności leczenia wykazała, że liczba pacjentów, u których konieczne było zastosowanie leczenia, aby zapobiec jednemu przypadkowi jawnej cukrzycy w okresie trzech lat (NNT – Number Needed to Treat) wynosiła 6,9 w grupie intensywnej interwencji dotyczącej trybu życia oraz 13,9 w grupie metforminy.¹⁸ Ponadto, punkt osiągnięcia skumulowanej zapadalności na cukrzycę wynoszącej 50% został opóźniony o około trzy lata w grupie metforminy w porównaniu z placebo.¹⁹

Długoterminowe badanie obserwacyjne DPPOS

Badanie punktów końcowych programu zapobiegania cukrzycy (Diabetes Prevention Program Outcomes Study, DPPOS) stanowiło długotrwałe badanie obserwacyjne będące kontynuacją programu DPP, w którym uczestniczyło ponad 87% oryginalnej populacji uczestników programu DPP.²⁰

Wśród uczestników badania DPPOS (n=2776) skumulowana częstość występowania cukrzycy w roku 15. wyniosła: 62% w grupie placebo, 56% w grupie metforminy oraz 55% w grupie intensywnej interwencji dotyczącej stylu życia. Współczynniki występowania cukrzycy kształtowały się następująco: 7,0 przypadków na 100 osobolat w grupie placebo, 5,7 w grupie metforminy oraz 5,2 w grupie intensywnej modyfikacji stylu życia.²¹

W porównaniu z grupą placebo, ryzyko rozwoju cukrzycy zostało zmniejszone o 18% (współczynnik ryzyka (HR) 0,82, 95% CI: 0,72-0,93; p=0,001) w grupie metforminy oraz o 27% (HR 0,73, 95% CI: 0,65-0,83; p<0,0001) w grupie intensywnej interwencji dotyczącej stylu życia.<sup data-drug="Meladine SR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ryzyko cukrzycy zostało zmniejszone o 18% (współczynnik ryzyka (HR) 0,82, 95% CI: 0,72–0,93; p=0,001) w grupie metforminy oraz 27% (HR 0,73, 95% CI: 0,65–0,83; p22

Analiza złożonego punktu końcowego związanego z krążeniem mikronaczyniowym (obejmującego nefropatię, retinopatię i neuropatię) nie wykazała istotnych różnic pomiędzy grupami leczonymi. Jednakże wśród uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca podczas badań DPP/DPPOS, częstość występowania złożonego punktu końcowego związanego z krążeniem mikronaczyniowym była o 28% mniejsza w porównaniu z osobami, u których rozwinęła się cukrzyca (współczynnik ryzyka 0,72, 95% CI: 0,63-0,83; p<0,0001).<sup data-drug="Meladine SR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dla złożonego punku końcowego związanego z krążeniem mikronaczyniowym, obejmującego nefropatię, retinopatię i neuropatię wynik nie różnił się istotnie pomiędzy grupami leczonymi, jednak wśród uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca podczas badań DPP/DPPOS, częstość występowania złożonego punktu końcowego związanego z krążeniem mikronaczyniowym była o 28% mniejsza w porównaniu z osobami, u których rozwinęła się cukrzyca (współczynnik ryzyka 0,72, 95% CI: 0,63–0,83; p23

Należy zaznaczyć, że nie są dostępne prospektywne dane porównawcze dotyczące wpływu metforminy na punkty końcowe związane z krążeniem makronaczyniowym u pacjentów z IGT (upośledzoną tolerancją glukozy) i/lub IFG (nieprawidłową glikemią na czczo) i/lub zwiększonym stężeniem HbA1C.²⁴

Czynniki ryzyka cukrzycy typu 2

Opublikowane czynniki ryzyka cukrzycy typu 2 obejmują:²⁵

• Pochodzenie azjatyckie lub przynależność do rasy czarnej
• Wiek powyżej 40 lat
• Dyslipidemia
• Nadciśnienie tętnicze
• Otyłość lub nadwaga
• Cukrzyca w wywiadzie u krewnego 1. stopnia
• Cukrzyca ciężarnych w wywiadzie
• Zespół policystycznych jajników (PCOS)

W identyfikacji pacjentów z grupy wysokiego ryzyka należy uwzględniać aktualne krajowe wytyczne dotyczące definicji stanu przedcukrzycowego oraz stosować zweryfikowane narzędzia do oceny ryzyka.²⁶

Leczenie cukrzycy typu 2

Badanie UKPDS – długoterminowa skuteczność metforminy

Prospektywne, randomizowane badanie United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) wykazało długotrwałe korzyści z intensywnej kontroli glikemii u dorosłych pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 i z nadwagą, przyjmujących metforminę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w leczeniu pierwszego rzutu po nieskutecznym leczeniu tylko dietą.²⁷

Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą, po nieskutecznym leczeniu tylko dietą, wykazała szereg istotnych korzyści klinicznych:²⁸

• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań cukrzycowych w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzenia/1000 pacjento-lat) w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjento-lat), p=0,0023 oraz w porównaniu z łącznymi wynikami w grupach leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzenia/1000 pacjento-lat), p=0,0034²⁹
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanego z cukrzycą: w grupie leczonej metforminą 7,5 zdarzenia/1000 pacjento-lat, w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą 12,7 zdarzenia/1000 pacjento-lat, p=0,017³⁰
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: w grupie leczonej metforminą 13,5 zdarzenia/1000 pacjento-lat, w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą 20,6 zdarzenia/1000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzenia/1000 pacjento-lat (p=0,021)³¹
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: w grupie leczonej metforminą 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, w grupie leczonej tylko dietą 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01)³²

Metformina w terapii skojarzonej

W przypadku stosowania metforminy jako leku drugiego rzutu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, nie wykazano dodatkowych korzyści klinicznych w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków.³³

Warto również zauważyć, że u wybranych pacjentów z cukrzycą typu 1 stosowano metforminę w skojarzeniu z insuliną, jednak oficjalne korzyści kliniczne takiego skojarzonego leczenia nie zostały jednoznacznie potwierdzone w badaniach klinicznych.³⁴