Właściwości farmakokinetyczne metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu

Profil farmakokinetyczny metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu różni się istotnie od postaci o natychmiastowym uwalnianiu, co ma znaczenie kliniczne w aspekcie wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania leku. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesu ADME (Absorpcja, Dystrybucja, Metabolizm, Eliminacja) dla produktu leczniczego Meladine SR.¹

Wchłanianie metforminy

Wchłanianie metforminy chlorowodorku po doustnym podaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu charakteryzuje się znaczącym opóźnieniem w porównaniu z tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu. Maksymalne stężenie (Cmax) występuje po około 7 godzinach (Tmax) dla postaci o przedłużonym uwalnianiu, podczas gdy dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu Tmax wynosi zaledwie 2,5 godziny.²

Istotną cechą farmakokinetyki metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest brak proporcjonalności dawki w odniesieniu do parametrów Cmax i AUC w stanie stacjonarnym. Jest to podobne zjawisko do obserwowanego przy stosowaniu preparatów o natychmiastowym uwalnianiu. Wartość AUC po jednorazowym podaniu doustnym 2000 mg metforminy chlorowodorku w postaci o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna do wartości notowanej po podaniu 1000 mg metforminy chlorowodorku w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu stosowanych dwa razy na dobę.³

Zmienność wewnątrzosobnicza parametrów farmakokinetycznych (Cmax i AUC) dla preparatu o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna do zmienności obserwowanej przy podawaniu tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.⁴

Wpływ spożywania posiłków na wchłanianie

Profil farmakokinetyczny metforminy wykazuje znaczące zależności od przyjmowania pokarmu:

• Podanie tabletki o przedłużonym uwalnianiu na czczo powoduje zmniejszenie AUC o 30%, bez wpływu na Cmax i Tmax.⁵
• Podanie metforminy w postaci o przedłużonym uwalnianiu po posiłku skutkuje istotnym wzrostem AUC o 77%, a Cmax zwiększa się o 26%, przy jednoczesnym nieznacznym wydłużeniu Tmax o około 1 godzinę.⁶
• Średnie wchłanianie metforminy z postaci o przedłużonym uwalnianiu nie wykazuje znaczących zmian w zależności od składu posiłku.⁷

Stężenia leku dla poszczególnych dawek

Dane farmakokinetyczne dla określonych dawek preparatu Meladine SR przedstawiają się następująco:

• Po jednorazowym podaniu doustnym 1500 mg metforminy (2 tabletki o mocy 750 mg) w postaci o przedłużonym uwalnianiu, średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi 1193 ng/ml i jest osiągane przy medianie czasu 5 godzin (zakres 4-12 godzin).⁸
• Jednorazowe podanie doustne po posiłku jednej tabletki o mocy 1000 mg skutkuje średnim maksymalnym stężeniem w osoczu wynoszącym 1214 ng/ml, osiąganym po medianie czasu 5,0 godzin (zakres 4-10 godzin).⁹

Ważna informacja dotycząca biorównoważności: metformina podana zdrowym ochotnikom w dawce 1000 mg (zarówno na czczo, jak i po posiłku) w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest biorównoważna z metforminą o mocy 500 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu podanej w dawce 1000 mg w odniesieniu do parametrów Cmax i AUC.¹⁰

Przy wielokrotnym podaniu metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach do 2000 mg nie obserwuje się kumulacji produktu.¹¹

Dystrybucja metforminy

Dystrybucja tkankowa metforminy charakteryzuje się następującymi cechami:

• Nieznaczne wiązanie z białkami osocza¹²
• Przenikanie do erytrocytów, które stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji¹³
• Maksymalne stężenie leku we krwi jest niższe niż w osoczu i występuje w podobnym czasie¹⁴
• Średnia objętość dystrybucji (Vd) mieści się w szerokim zakresie od 63 do 276 l¹⁵

Metabolizm metforminy

Metformina nie podlega procesowi biotransformacji w organizmie ludzkim. Jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej, a w badaniach nie zidentyfikowano żadnych metabolitów u ludzi.¹⁶

Wydalanie metforminy

Proces eliminacji metforminy charakteryzują następujące parametry:

• Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 mL/min, co wskazuje na złożony mechanizm eliminacji obejmujący zarówno przesączanie kłębuszkowe, jak i aktywne wydzielanie kanalikowe¹⁷
• Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny¹⁸

Farmakokientyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce metforminy:

• Klirens nerkowy metforminy ulega redukcji proporcjonalnie do zmniejszenia klirensu kreatyniny¹⁹
• W konsekwencji okres półtrwania ulega wydłużeniu²⁰
• Prowadzi to do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu²¹

Należy podkreślić, że dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są niewystarczające do wiarygodnego oszacowania ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Z tego powodu dostosowanie dawki powinno być rozważane na podstawie skuteczności klinicznej i/lub tolerancji.²²