Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania loperamidu chlorowodorku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania loperamidu chlorowodorku, substancji czynnej zawartej w leku Loper, dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych efektów toksycznych, genotoksycznych, karcinogennych oraz wpływu na reprodukcję. Badania te stanowią ważny element oceny bezpieczeństwa leku przed jego wprowadzeniem do stosowania klinicznego.¹

Badania toksyczności długoterminowej

Długoterminowe badania toksyczności loperamidu przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt laboratoryjnych. U psów badania trwały do 12 miesięcy, a u szczurów przez okres 18 miesięcy. Wyniki tych badań nie wykazały znaczących efektów toksycznych poza niewielkim zmniejszeniem masy ciała oraz spożycia pokarmu. Efekty te obserwowano przy zastosowaniu wysokich dawek dobowych:²

• U psów – do 5 mg/kg/dobę, co stanowi dawkę 30-krotnie wyższą niż maksymalna dawka stosowana u człowieka
• U szczurów – 40 mg/kg/dobę, co stanowi dawkę 240-krotnie wyższą niż maksymalna dawka zalecana dla człowieka

W przeprowadzonych badaniach ustalono dawki niewywołujące działania toksycznego (NTEL – The Non Toxic Effect Levels), które wynosiły:³

• 1,25 mg/kg/dobę u psów (8-krotność maksymalnej dawki stosowanej u człowieka)
• 10 mg/kg/dobę u szczurów (60-krotność maksymalnej dawki stosowanej u człowieka)

Potencjał genotoksyczny i karcinogenny

Ocena potencjału genotoksycznego loperamidu została przeprowadzona zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki przeprowadzonych badań jednoznacznie wykazały, że loperamid nie wykazuje działania genotoksycznego.⁴

W ramach oceny bezpieczeństwa przeprowadzono również badania potencjału karcinogennego loperamidu. W badaniach tych nie zaobserwowano działania rakotwórczego badanej substancji czynnej.⁵

Wpływ na reprodukcję

Badania wpływu loperamidu na reprodukcję przeprowadzono na szczurach. Wykazano, że bardzo wysokie dawki loperamidu, wynoszące 40 mg/kg/dobę (240-krotność maksymalnej dawki stosowanej u człowieka), powodowały zaburzenia płodności oraz zmniejszały przeżycie płodu. Efekty te były związane z działaniem toksycznym na organizm matki.⁶

Należy podkreślić, że mniejsze dawki loperamidu nie wykazywały negatywnego wpływu na zdrowie matki i płodu oraz nie zaburzały rozwoju około- i pourodzeniowego.⁷

Istotne jest, że w badaniach nieklinicznych działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia znacznie przekraczającego maksymalne narażenie człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.⁸

Wpływ na elektrofizjologię mięśnia sercowego

Przeprowadzono również badania niekliniczne oceniające potencjalny wpływ loperamidu na elektrofizjologię mięśnia sercowego. Badania prowadzone w warunkach in vitro oraz in vivo wykazały, że w zakresie stężeń terapeutycznych, a nawet po znaczącym (47-krotnym) przekroczeniu tego zakresu, loperamid nie wywiera istotnych efektów elektrofizjologicznych dotyczących czynności mięśnia sercowego.⁹

Istotne jest jednak, że przy ekstremalnie wysokich stężeniach, związanych z przedawkowaniem, loperamid może wpływać na elektrofizjologię mięśnia sercowego. Wpływ ten polega na:¹⁰

• Hamowaniu przepływu jonów potasowych (kodowanych przez gen hERG)
• Hamowaniu przepływu jonów sodowych
• Powodowaniu arytmii

Powyższe dane wskazują na konieczność zachowania ostrożności przy stosowaniu leku i unikania przedawkowania, które mogłoby prowadzić do potencjalnie niebezpiecznych zaburzeń rytmu serca.

Stosunek dawek toksycznych do dawek terapeutycznych

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na wysoki margines bezpieczeństwa loperamidu chlorowodorku przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Efekty toksyczne obserwowano wyłącznie przy ekspozycji wielokrotnie przekraczającej maksymalne dawki stosowane u ludzi.¹¹