Właściwości farmakodynamiczne leuproreliny

Leuprostin 3,6 mg zawiera jako substancję czynną octan leuproreliny, który należy do grupy farmakoterapeutycznej hormonów i ich pochodnych, a dokładniej analogów hormonu uwalniającego gonadotropinę (kod ATC: L02AE02). Octan leuproreliny jest syntetycznym analogiem fizjologicznie występującego czynnika LHRH, uwalnianego z podwzgórza, który naturalnie kontroluje wydzielanie gonadotropin – hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) z przedniego płata przysadki. Te hormony z kolei odgrywają kluczową rolę w stymulacji syntezy steroidów gonadalnych.¹

Mechanizm działania

W przeciwieństwie do naturalnego LHRH, który jest uwalniany z podwzgórza pulsacyjnie, octan leuproreliny (agonista LHRH) działa w sposób ciągły na receptory LHRH w przysadce. Podczas długotrwałego leczenia, po początkowej krótkotrwałej stymulacji, powoduje ich niewrażliwość (tzw. „regulacja w dół”, ang. down-regulation). Efektem tego procesu jest początkowo przejściowe zahamowanie uwalniania gonadotropin z przysadki, po którym następuje zmniejszenie stężenia testosteronu w organizmie.²

Obniżone stężenie testosteronu ma istotny wpływ na tkankę rakową gruczołu krokowego, która w warunkach fizjologicznych jest stymulowana przez dihydrotestosteron (DHT) – metabolit powstający w wyniku redukcji testosteronu w komórkach prostaty. Ciągłe podawanie octanu leuproreliny prowadzi do zmniejszenia liczby i/lub wrażliwości receptorów LHRH w przysadce mózgowej, co skutkuje redukcją stężenia LH, FSH i DHT. W wyniku tego procesu stężenie testosteronu obniża się do poziomu kastracyjnego.³

Istotną informacją z punktu widzenia klinicznego jest fakt, że stężenia testosteronu nie zwiększają się ponownie do wartości spoza zakresu kastracyjnego przed upływem 70-77 dni od podania początkowej dawki leku.⁴

Badania niekliniczne

Działanie przeciwandrogenowe octanu leuproreliny oraz jego zdolność do hamowania wzrostu raka gruczołu krokowego zostały potwierdzone w badaniach na modelach zwierzęcych. Ponadto, zarówno badania niekliniczne, jak i kliniczne wykazały, że octan leuproreliny podawany w comiesięcznych odstępach skutecznie hamuje uwalnianie gonadotropin po początkowej stymulacji.⁵

Efekty farmakodynamiczne u ludzi

U ludzi podskórne podanie octanu leuproreliny wywołuje charakterystyczny dwufazowy efekt. Początkowo obserwuje się zwiększenie stężenia LH i FSH, co prowadzi do przejściowego wzrostu stężenia testosteronu i dihydrotestosteronu. W pojedynczych przypadkach, podczas pierwszych 3 tygodni leczenia, może to skutkować krótkotrwałym nasileniem objawów klinicznych choroby. Z tego powodu u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego zaleca się rozważenie podania antyandrogenów jako leczenia wspomagającego.⁶

W przeciwieństwie do efektu początkowego, długotrwałe leczenie octanem leuproreliny prowadzi do zmniejszenia stężenia LH i FSH u wszystkich pacjentów. U mężczyzn stężenie androgenów ulega obniżeniu do poziomu porównywalnego z tym, który obserwuje się po obustronnym usunięciu jąder. Efekty te zazwyczaj pojawiają się w ciągu 2-3 tygodni od rozpoczęcia terapii i utrzymują się przez cały okres leczenia.⁷

Zastosowanie octanu leuproreliny pozwala na ocenę wrażliwości hormonalnej raka gruczołu krokowego oraz potencjalnej wartości terapeutycznej obustronnego usunięcia jąder. W razie konieczności, zabieg chirurgiczny można zastąpić comiesięcznym podawaniem octanu leuproreliny. Co istotne, badania kliniczne potwierdziły możliwość utrzymania stężenia testosteronu na poziomie kastracyjnym przez okres nawet 5 lat ciągłego podawania octanu leuproreliny.⁸

Skuteczność kliniczna

Leczenie miejscowo zaawansowanego raka prostaty

Skuteczność kliniczna octanu leuproreliny została potwierdzona w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy, które objęło 263 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (stadium T3-T4 lub pT3, N0, M0). Pacjentów podzielono na dwie grupy: 133 otrzymywało przez 3 lata radioterapię w połączeniu z leczeniem przeciwandrogenowym, natomiast 130 było poddanych wyłącznie leczeniu przeciwandrogenowemu octanem leuproreliny.⁹

Wyniki badania, oparte na kryteriach Phoenix Amerykańskiego Towarzystwa Radioterapii i Onkologii (ASTRO), wykazały znaczącą przewagę terapii skojarzonej nad samą hormonoterapią. 5-letnie przeżycie wolne od progresji wyniosło 60,9% (64,7%) w grupie terapii skojarzonej w porównaniu do zaledwie 8,5% (15,4%) w grupie otrzymującej wyłącznie hormonoterapię (p=0,0001; [p=0,0005]).¹⁰

Analiza wyników wykazała, że ryzyko progresji choroby było 3,8-krotnie większe u pacjentów poddawanych wyłącznie hormonoterapii (95% CI [2,17; 6,49]). Mediana czasu przeżycia bez wznowy klinicznej lub biochemicznej według kryteriów ASTRO wyniosła 641 dni (95% CI [626; 812]) w grupie otrzymującej samo leczenie hormonalne w porównaniu z 2804 dniami (95% CI [2090; -]; p <0,0001) w grupie otrzymującej leczenie skojarzone.¹¹

W badaniu analizowano również inne istotne klinicznie parametry. Nie wykazano statystycznie istotnych różnic w zakresie progresji lokoregionalnej (HR 3,6 [95% CI {1,9; 6,8}; p <0,0001]), czasu do wystąpienia przerzutów odległych (p <0,018) oraz przeżycia wolnego od przerzutów (p=0,018) między grupami.¹²

Wyniki tego badania jednoznacznie wskazują na przewagę 3-letniego skojarzonego leczenia przeciwandrogenowego z radioterapią nad monoterapią hormonalną w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego.¹³

Leczenie zlokalizowanego raka prostaty z dużym ryzykiem

Zastosowanie octanu leuproreliny u pacjentów ze zlokalizowanym rakiem gruczołu krokowego z dużym ryzykiem opiera się na opublikowanych wynikach badań klinicznych dotyczących radioterapii w połączeniu z agonistami LHRH. Dane z pięciu kluczowych badań klinicznych (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 i D’Amico et al., JAMA 2004) jednoznacznie wskazują na korzyści płynące ze skojarzonego stosowania radioterapii z agonistami LHRH, w tym z octanem leuproreliny.¹⁴

Należy zaznaczyć, że w tych badaniach nie udało się wyraźnie zróżnicować populacji pacjentów pod względem wskazań do leczenia miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego i zlokalizowanego raka gruczołu krokowego z dużym ryzykiem. Niemniej jednak, dane kliniczne jednoznacznie wskazują, że po przeprowadzeniu radioterapii bardziej korzystne jest 3-letnie niż 6-miesięczne leczenie przeciwandrogenowe.¹⁵

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi, u pacjentów w stadium zaawansowania nowotworu od T3 do T4 zaleca się 2-3-letnie leczenie przeciwandrogenowe.¹⁶

Leczenie skojarzone w raku opornym na kastrację

W przypadku pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, który wykazuje oporność na kastrację, udowodniono korzyści ze stosowania dodatkowych leków w połączeniu z agonistami LHRH, takimi jak octan leuproreliny. Do tych leków należą:

• Inhibitory syntezy androgenu (np. octan abirateronu)
• Antyandrogeny (np. enzalutamid)
• Taksany (np. docetaksel lub paklitaksel)
• Środki do radioterapii (np. rad-223)

Takie podejście terapeutyczne pozwala na zwiększenie skuteczności leczenia u pacjentów z zaawansowanymi postaciami raka gruczołu krokowego.¹⁷