Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, co umożliwia jego występowanie w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Lek produkowany jest jako mieszanina racemiczna, w której względne stężenia enancjomerów w osoczu wynoszą około 56% dla S(-) i 44% dla R(+). Lenalidomid charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, ale najwyższą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo lenalidomid ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 2 godzin od podania. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Wielokrotne dawkowanie nie powoduje istotnej klinicznie kumulacji leku.²

Pokarm wpływa na wchłanianie lenalidomidu – równoczesne spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznych zmniejsza wchłanianie leku, obniżając AUC o około 20% oraz Cmax o 50%. Jednakże w głównych badaniach klinicznych rejestracyjnych produkt leczniczy podawano bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu, dlatego lenalidomid może być stosowany niezależnie od posiłków.³

Badania populacyjne wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, z zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza – stopień wiązania (14C)-lenalidomidu in vitro wynosił średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lek jest obecny w spermie ludzkiej (< 0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę, ale staje się niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji u zdrowego mężczyzny.<sup data-drug="Lenalidomide Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Stopień wiązania (¹⁴C)-lenalidomidu in vitro z białkami osocza był mały i wynosił średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lenalidomid obecny jest w spermie ludzkiej (5

Metabolizm i eliminacja

Badania in vitro metabolizmu lenalidomidu wskazują, że lek nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, co sugeruje, że podawanie lenalidomidu z lekami hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno powodować metabolicznych interakcji lekowych. Dodatkowo, lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1, przez co wystąpienie klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu z substratami tych enzymów jest mało prawdopodobne.⁶

Badania transporterów wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla wielu kluczowych białek transportujących, w tym:⁷

• Białka oporności raka piersi (BCRP)
• Transporterów MRP1, MRP2 oraz MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej
• Transporterów anionów organicznych OAT1 oraz OAT3
• Polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1)
• Transporterów kationów organicznych OCT1 oraz OCT2
• Białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1
• Transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2

Ponadto, badania in vivo wykazały, że lenalidomid nie hamuje pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁸

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki – 90% leku wydalane jest z moczem, a zaledwie 4% z kałem. Lek jest metabolizowany w niewielkim stopniu, ponieważ 82% dawki wydalane jest w niezmienionej postaci z moczem. Metabolity hydroksylowane (hydroksy-lenalidomid) oraz N-acetylowane (N-acetylo-lenalidomid) stanowią odpowiednio 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki.⁹

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co świadczy o tym, że przynajmniej częściowo lek jest wydalany aktywnie.¹⁰

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu dawek 5-25 mg/dobę wynosi około 3 godzin (zakres 3-5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza).¹¹

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

Badania populacyjne farmakokinetyki obejmujące osoby w wieku 39-85 lat wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na większe prawdopodobieństwo występowania obniżonej czynności nerek, zaleca się zachowanie ostrożności podczas doboru dawki oraz monitorowanie funkcji nerek.¹²

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne lenalidomidu u osób z niewydolnością nerek (niezwiązaną z chorobami nowotworowymi) wykazały istotny wpływ funkcji nerek na farmakokinetykę leku. Wraz z pogarszaniem się czynności nerek (< 50 ml/min) dochodzi do proporcjonalnego zmniejszenia całkowitego klirensu lenalidomidu, co powoduje wzrost ekspozycji na lek (AUC).<sup data-drug="Lenalidomide Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu przeprowadzono na grupie osób z niewydolnością nerek związaną ze schorzeniami innymi niż nowotwory. W badaniu wykorzystane zostały dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin oraz klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta. Uzyskane wyniki wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (13

W porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, AUC lenalidomidu zwiększa się:

• około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• około 5-krotnie u osób z chorobą nerek w fazie końcowej

Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny > 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną czynnością nerek < 50 ml/min. ^{50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek 14}

Istotne jest, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu – wartości Cmax są podobne u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 30% leku.¹⁵

Niewydolność wątroby

Badania populacyjne farmakokinetyki u osób z łagodną niewydolnością wątroby (N = 16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN) wykazały, że ta forma niewydolności nie wpływa na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Brak jest danych dotyczących pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.^{1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łagodna niewydolność wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.”>16}

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne farmakokinetyki wykazały, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:¹⁷

• Masa ciała (33-135 kg)
• Płeć
• Rasa
• Rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza)