Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lenalidomide Medical Valley

Dane przedkliniczne dotyczące lenalidomidu obejmują szereg badań toksykologicznych, rozwojowych i mutagennych, które dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę dostępnych danych z badań przedklinicznych.¹

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

Szczegółowe badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym przeprowadzono u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Wyniki tych badań jednoznacznie wskazują na teratogenne działanie lenalidomidu, który powodował liczne wady wrodzone u potomstwa samic małp otrzymujących substancję czynną w okresie ciąży. Obserwowano następujące wady:²

• Zewnętrzne wady wrodzone włącznie z atrezją odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, w tym:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Brak rotacji kończyn z lub bez części kończyny
  • Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • Polidaktylia (zwiększona liczba palców)

Ponadto, u pojedynczych płodów zaobserwowano różnorodne zmiany w narządach wewnętrznych, takie jak:³

• Odbarwienie narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Dodatkowe badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono również u królików. W tych badaniach zwierzętom podawano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Zaobserwowano następujące efekty:⁴

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę (efekt zależny od wielkości dawki)
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg/dobę
• Zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę

Chociaż efekty te występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą być również przypisane bezpośredniemu działaniu leku na rozwijające się płody.⁵

Toksyczność ostra i przewlekła

Ostra toksyczność lenalidomidu została określona w badaniach na gryzoniach. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym wynosiły powyżej 2000 mg/kg/dobę, co wskazuje na stosunkowo niski potencjał ostrej toksyczności. ^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>6}

W badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów, wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni spowodowało następujące efekty:⁷

• Odwracalne zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech dawkach
• Efekt był bardziej zaznaczony u samic

Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) określono jako niższy niż 75 mg/kg/dobę. Wartość ta jest około 25 razy większa niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁸

U małp, badania przewlekłej toksyczności obejmowały wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu w różnych schematach dawkowania:⁹

Dawka 1 mg/kg/dobę u małp odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, obliczanej przez porównanie wartości AUC.¹⁰

Genotoksyczność i karcynogenność

Kompleksowe badania mutagenności lenalidomidu przeprowadzono zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo:¹¹

Badania in vitro:

• Testy mutacji bakteryjnych
• Badania na limfocytach ludzkich
• Badania na komórkach chłoniaka myszy
• Testy transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo:

• Test mikrojąderka komórkowego szczura

Wszystkie przeprowadzone badania genotoksyczności ujawniły brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹²

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono formalnych badań karcynogenności lenalidomidu, które mogłyby dostarczyć informacji o potencjalnym długoterminowym ryzyku rozwoju nowotworów związanym z tym lekiem.¹³