Właściwości farmakokinetyczne
Hydroxyzine Orion 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne hydroksyzyny

Chlorowodorek hydroksyzyny wykazuje szczególny profil farmakokinetyczny, który obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Profil ten różni się w zależności od stanu fizjologicznego pacjenta oraz współistniejących chorób, co ma istotne znaczenie dla dostosowania dawkowania leku w praktyce klinicznej.

Proces wchłaniania

Chlorowodorek hydroksyzyny charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu około dwóch godzin od podania doustnego (tmax). Po zastosowaniu pojedynczej dawki doustnej u dorosłych pacjentów, stężenie maksymalne wynosi zazwyczaj 30 ng/ml dla dawki 25 mg oraz 70 ng/ml dla dawki 50 mg. Warto podkreślić, że ekspozycja na chlorowodorek hydroksyzyny jest porównywalna niezależnie od zastosowanej postaci farmaceutycznej – biodostępność leku jest bardzo podobna zarówno po podaniu w postaci tabletek, jak i syropu. Przy regularnym podawaniu leku raz na dobę obserwuje się kumulację leku, czego efektem jest wzrost stężenia o około 30%. Biodostępność po podaniu doustnym w porównaniu do podania domięśniowego jest wysoka i wynosi około 80%.¹

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu, hydroksyzyna ulega szerokiej dystrybucji w organizmie, osiągając wyższe stężenia w tkankach niż w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji u dorosłych jest znaczna i wynosi od 7 do 16 l/kg masy ciała, co wskazuje na wysokie powinowactwo leku do tkanek. Szczególnie istotne z punktu widzenia działania leku jest jego przenikanie do skóry po podaniu doustnym, gdzie osiąga stężenia przewyższające te obserwowane w surowicy – zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Hydroksyzyna przekracza również barierę krew-mózg, co tłumaczy jej działanie ośrodkowe. Lek przenika także przez barierę łożyskową, przy czym jego stężenie w organizmie płodu jest wyższe niż u matki, co ma istotne znaczenie przy stosowaniu u kobiet w ciąży.²

Metabolizm hydroksyzyny

Chlorowodorek hydroksyzyny podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Głównym metabolitem jest cetyryzyna, będąca kwasem karboksylowym, która powstaje przy udziale enzymu dehydrogenazy alkoholowej. Stanowi ona około 45% dawki doustnej hydroksyzyny. Cetyryzyna sama w sobie jest aktywnym metabolitem o istotnym działaniu blokującym na obwodowe receptory H1. W procesie metabolizmu hydroksyzyny powstają również inne metabolity, w tym metabolit N-dealkilowany oraz metabolit O-dealkilowany, charakteryzujący się długim okresem półtrwania wynoszącym 59 godzin. Głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie hydroksyzyny jest cytochrom CYP3A4/5, co może mieć znaczenie w przypadku interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez ten sam układ enzymatyczny.³

Eliminacja leku

Okres półtrwania hydroksyzyny u dorosłych pacjentów wynosi średnio około 14 godzin, z zakresem od 7 do 20 godzin. Główny metabolit, cetyryzyna, charakteryzuje się nieco krótszym okresem półtrwania, wynoszącym około 10 godzin. Klirens osoczowy hydroksyzyny po podaniu doustnym został określony w badaniach na poziomie 13 ml/min/kg masy ciała. Wydalanie leku w postaci niezmienionej z moczem jest minimalne i wynosi zaledwie 0,8% podanej dawki doustnej. Natomiast cetyryzyna jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej w ilości odpowiadającej 25% dawki doustnej chlorowodorku hydroksyzyny.⁴

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Właściwości farmakokinetyczne hydroksyzyny wykazują znaczące różnice w zależności od wieku pacjenta oraz współistniejących zaburzeń czynności narządów odpowiedzialnych za eliminację leku, co ma bezpośrednie przełożenie na modyfikację dawkowania w tych grupach pacjentów.

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (średnia wieku 69,5 ± 3,7 lat) przeprowadzono badania farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki doustnej 0,7 mg/kg masy ciała. Wyniki wykazały istotne różnice w porównaniu do młodszych pacjentów. Okres półtrwania w fazie eliminacji hydroksyzyny ulega znacznemu wydłużeniu i wynosi 29 godzin, podczas gdy u młodszych dorosłych jest to średnio 14 godzin. Dodatkowo, pozorna objętość dystrybucji jest zwiększona do 22,5 l/kg masy ciała (w porównaniu do 7-16 l/kg u młodszych dorosłych). Ze względu na te różnice farmakokinetyczne, u pacjentów w podeszłym wieku zaleca się zmniejszenie dobowej dawki hydroksyzyny.⁵

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne prowadzone u dzieci (średnia wieku 6,1 ± 4,6 lat; średnia masa ciała 22,0 ± 12,0 kg) po podaniu pojedynczej dawki 0,7 mg/kg masy ciała wykazały, że klirens osoczowy w przeliczeniu na kilogram masy ciała jest około 2,5 razy większy niż u dorosłych. Przekłada się to na krótszy okres półtrwania leku w tej grupie wiekowej. U rocznych niemowląt okres półtrwania wynosi około 4 godzin, natomiast u czternastolatków wydłuża się do około 11 godzin, ale wciąż jest krótszy niż u dorosłych. Z tego powodu, u dzieci konieczne jest odpowiednie dostosowanie dawki.⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z wtórną niewydolnością wątroby spowodowaną pierwotną żółciową marskością wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce hydroksyzyny. Klirens osoczowy leku stanowi zaledwie 66% klirensu obserwowanego u osób zdrowych. Okres półtrwania ulega znacznemu wydłużeniu do 37 godzin. Dodatkowo, stężenie aktywnego metabolitu – cetyryzyny w surowicy jest większe niż u młodych osób z prawidłową czynnością wątroby. Zmiany te wynikają z ograniczonej zdolności wątroby do metabolizowania leku i wskazują na konieczność modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W badaniach przeprowadzonych u 8 pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny: 24 ± 7 ml/min) wykazano, że choć zakres ekspozycji na samą hydroksyzynę nie ulega istotnej zmianie, to ekspozycja na jej główny metabolit – cetyryzynę zwiększa się około 5-krotnie. Jest to spowodowane faktem, że cetyryzyna jest wydalana głównie przez nerki i przy ich niewydolności dochodzi do kumulacji metabolitu. Co istotne, cetyryzyna nie jest skutecznie usuwana podczas hemodializy. W związku z tym, aby zapobiec znacznemu gromadzeniu się metabolitu po wielokrotnym podaniu dawek chlorowodorku hydroksyzyny, konieczne jest zmniejszenie dawki dobowej leku u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.⁸

Parametry farmakokinetyczne hydroksyzyny w różnych populacjach

Znaczenie kliniczne właściwości farmakokinetycznych

Znajomość profilu farmakokinetycznego hydroksyzyny ma kluczowe znaczenie w praktyce klinicznej, ponieważ determinuje on sposób dawkowania leku, szczególnie w populacjach szczególnych. Długi okres półtrwania hydroksyzyny u dorosłych (około 14 godzin) umożliwia stosowanie leku raz na dobę. Należy jednak pamiętać o znaczących różnicach farmakokinetycznych u osób w podeszłym wieku, dzieci oraz pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek.

U osób w podeszłym wieku wydłużony okres półtrwania i zwiększona objętość dystrybucji prowadzą do kumulacji leku i wyższych stężeń w osoczu, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych. Z tego powodu zaleca się zmniejszenie dawki dobowej hydroksyzyny w tej grupie pacjentów.⁹

U dzieci i młodzieży szybszy metabolizm hydroksyzyny skutkuje krótszym okresem półtrwania, co może wymagać częstszego podawania leku w celu utrzymania efektu terapeutycznego. Jednocześnie należy uwzględnić zmienność parametrów farmakokinetycznych w zależności od wieku dziecka – od niemowląt po nastolatków.¹⁰

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. U pacjentów z niewydolnością wątroby znaczące wydłużenie okresu półtrwania hydroksyzyny do 37 godzin oraz zmniejszony klirens leku prowadzą do kumulacji substancji czynnej, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych.¹¹

Z kolei u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, choć ekspozycja na samą hydroksyzynę nie ulega istotnej zmianie, dochodzi do znacznego wzrostu stężenia cetyryzyny – aktywnego metabolitu, który jest wydalany głównie przez nerki. Pięciokrotny wzrost ekspozycji na cetyryzynę wymaga zmniejszenia dawki hydroksyzyny u tych pacjentów, aby zapobiec kumulacji metabolitu i potencjalnym działaniom niepożądanym.¹²