Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Podczas oceny bezpieczeństwa stosowania azotanu fentikonazolu, substancji czynnej preparatu Gynoxin Optima, przeprowadzono szereg badań przedklinicznych obejmujących toksyczność ostrą, przewlekłą, wpływ na reprodukcję oraz potencjał mutagenny i alergizujący. Dane te stanowią istotną podstawę do oceny profilu bezpieczeństwa tego leku przeciwgrzybiczego.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że azotan fentikonazolu charakteryzuje się niską toksycznością po podaniu doustnym. Dawka DL50 u myszy wynosiła 3000 mg/kg mc. po podaniu doustnym, natomiast po podaniu dootrzewnowym wartości te były niższe, osiągając 1276 mg/kg mc. u samców i 1265 mg/kg mc. u samic. W przypadku szczurów dawka DL50 również wynosiła 3000 mg/kg mc. po podaniu doustnym, 750 mg/kg mc. po podaniu przezskórnym, a po podaniu dootrzewnowym wartości były znacząco niższe i wynosiły 440 mg/kg mc. u samców oraz 309 mg/kg mc. u samic.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej wykazano, że fentikonazol jest dobrze tolerowany przez zwierzęta laboratoryjne. Podawanie doustne przez 6 miesięcy dawek 40-80-160 mg/kg mc. na dobę szczurom i psom powodowało jedynie niewielkie lub umiarkowane objawy toksyczności. U szczurów zaobserwowano zwiększenie masy wątroby po najwyższej dawce (160 mg/kg mc.), jednak bez innych zmian histopatologicznych. U psów wystąpiło przemijające zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) po dawkach 80 i 160 mg/kg mc., któremu towarzyszyło zwiększenie masy wątroby.³

Potencjał mutagenny

Istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa są wyniki 6 różnych badań mutagenności, które jednoznacznie wykazały, że fentikonazol nie powoduje działania mutagennego. Brak potencjału mutagennego jest kluczowym elementem profilu bezpieczeństwa substancji o działaniu przeciwgrzybiczym.⁴

Tolerancja miejscowa

Preparat Gynoxin Optima wykazuje zadowalającą tolerancję miejscową, co potwierdzono w badaniach na świnkach morskich i królikach. Szczególnie istotne są badania przeprowadzone na świniach karłowatych (dwarf pigs), których skóra pod względem morfologicznym i czynnościowym jest podobna do skóry ludzkiej i charakteryzuje się wysoką wrażliwością na różne czynniki drażniące. W badaniach tych stwierdzono bardzo dobrą tolerancję fentikonazolu.⁵

Przeprowadzone badania potwierdziły również, że fentikonazol nie wykazuje objawów uczulenia, fototoksyczności ani fotoalergii, co jest istotne dla bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.⁶

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania na szczurach wykazały, że fentikonazol w standardowych dawkach terapeutycznych nie wpływa na czynność narządów płciowych samców i samic ani nie zaburza pierwszego etapu reprodukcji. Jednakże, zauważono kilka istotnych efektów po zastosowaniu wysokich dawek leku:⁷

• Doustne podawanie szczurom wysokich dawek fentikonazolu (powyżej 20 mg/kg mc.) powodowało wydłużoną ciążę oraz dystocję (trudności w porodzie) ^{20 mg/kg mc.) powodowało wydłużoną ciążę oraz dystocję.”>8}
• Przy bardzo dużych dawkach (80 mg/kg mc.) podawanych szczurom i królikom zaobserwowano działania fetotoksyczne i embriotoksyczne⁹
• Nie wykazano natomiast działania teratogennego zarówno u szczurów, jak i królików¹⁰

W badaniach na karmiących szczurach wykazano, że fentikonazol i/lub jego metabolity przenikają do mleka matki.¹¹

Margines bezpieczeństwa i ekspozycja ogólnoustrojowa

U ludzi, jedynie niewielkie ilości azotanu fentikonazolu są absorbowane przez błonę śluzową pochwy, co minimalizuje ryzyko wystąpienia działań ogólnoustrojowych. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt, margines bezpieczeństwa dla kapsułek dopochwowych o mocy 1000 mg, względem nieskutecznej klinicznie dawki 20 mg/kg mc., wynosił 18. Oznacza to, że dawka terapeutyczna stosowana u ludzi jest znacząco niższa od dawek powodujących działania niepożądane w badaniach na zwierzętach, co potwierdza dobry profil bezpieczeństwa leku Gynoxin Optima.¹²

Toksyczność azotanu fentikonazolu w badaniach przedklinicznych