Właściwości farmakodynamiczne leku Flixodil Combo

Flixodil Combo należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych (kod ATC: R03AK06). Jest to preparat zawierający dwie substancje czynne o odmiennych mechanizmach działania: salmeterol (długo działający β₂-agonista) i flutykazonu propionian (wziewny kortykosteroid).¹

Mechanizm działania substancji czynnych

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym agonistą receptorów β₂-adrenergicznych, charakteryzującym się długim łańcuchem bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym. Dzięki temu powoduje rozszerzenie oskrzeli trwające przynajmniej 12 godzin, co stanowi istotną przewagę w porównaniu do krótko działających β₂-agonistów stosowanych w standardowych dawkach.²

Flutykazonu propionian podawany drogą wziewną w zalecanych dawkach wywiera działanie przeciwzapalne w obrębie płuc, co prowadzi do zmniejszenia nasilenia objawów astmy oskrzelowej oraz zmniejszenia częstości zaostrzeń. Istotną zaletą tej substancji jest mniejsza liczba działań niepożądanych w porównaniu do kortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo.³

Skuteczność kliniczna w astmie oskrzelowej

Badanie GOAL

Badanie GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL) było 12-miesięcznym badaniem klinicznym z udziałem 3416 pacjentów dorosłych i młodzieży z przewlekłą astmą oskrzelową. Głównym celem badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania terapii skojarzonej (salmeterol+flutykazonu propionian) z monoterapią wziewnym kortykosteroidem (flutykazonu propionianem) oraz ocena możliwości osiągnięcia celów terapeutycznych w leczeniu astmy.⁴

Leczenie prowadzono według protokołu zwiększania dawek co 12 tygodni (stepped-up), aż do osiągnięcia pełnej kontroli astmy lub maksymalnej dopuszczalnej dawki leku. Wyniki badania wykazały, że:⁵

• U większej liczby pacjentów stosujących terapię skojarzoną osiągnięto kontrolę astmy w porównaniu z monoterapią kortykosteroidem wziewnym
• Kontrola astmy została osiągnięta przy stosowaniu mniejszej dawki kortykosteroidu
• Terapia skojarzona umożliwiła szybsze osiągnięcie dobrej kontroli astmy

Czas do osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrze kontrolowanej astmy u 50% pacjentów wynosił 16 dni w przypadku terapii skojarzonej, w porównaniu do 37 dni w grupie stosującej sam wziewny kortykosteroid. U pacjentów niestosujących wcześniej steroidów, czas ten wynosił odpowiednio 16 dni dla terapii skojarzonej i 23 dni dla monoterapii kortykosteroidem.⁶

Zebrane wyniki badania przedstawiono w poniższej tabeli:

Objaśnienia: WKS – wziewny kortykosteroid; SABA – krótko działający β2-mimetyk; BDP – beklometazon; FP – flutykazonu propionian;⁷

WC (dobra kontrola astmy): 2 lub mniej dni w tygodniu z objawami o wyniku większym niż 1 wg punktacji objawów (w punktacji objawów wynik 1 określa się jako „objawy występujące przez jeden krótki okres w ciągu dnia”), stosowanie SABA w ciągu 2 dni lub mniej i nie więcej niż 4 razy w tygodniu, 80% lub więcej wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia.⁸

TC (pełna kontrola astmy): bez objawów, bez stosowania SABA, 80% lub więcej wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia.⁹

Wyniki badania GOAL sugerują, że produkt zawierający salmeterol i flutykazonu propionian w dawce 50 mikrogramów + 100 mikrogramów stosowany dwa razy na dobę może być rozważany jako początkowe leczenie podtrzymujące u pacjentów z umiarkowaną, przewlekłą astmą, u których szybka kontrola astmy jest istotna.¹⁰

Tolerancja podwójnych dawek

W randomizowanym badaniu z udziałem 318 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z astmą przewlekłą oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję podawania dwóch inhalacji preparatu salmeterol+flutykazonu propionian dwa razy na dobę (podwójna dawka) przez okres 2 tygodni. Wykazano, że stosowanie podwójnej dawki przez 14 dni powodowało:<sup data-drug="Flixodil Combo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu dwóch równoległych grup z udziałem 318 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z astmą przewlekłą oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję dwóch inhalacji produktu zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian dwa razy na dobę (podwójna dawka) przez 2 tygodnie. Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki produktu zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian (każdej z dostępnych mocy) przez 14 dni powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty (drżenia mięśniowe: 1 pacjent [1%] vs 0, kołatanie serca: 6 [3%] vs 1 [<1%], skurcze mięśni: 6 [3%] vs 1 [11

• Nieznaczne zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty:
  • Drżenia mięśniowe: 1 pacjent (1%) vs 0
  • Kołatanie serca: 6 pacjentów (3%) vs 1 pacjent (<1%)
  • Skurcze mięśni: 6 pacjentów (3%) vs 1 pacjent (<1%)
• Podobną częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów:
  • Grzybica jamy ustnej: 6 pacjentów (6%) vs 16 pacjentów (8%)
  • Chrypka: 2 pacjentów (2%) vs 4 pacjentów (2%)

Nieznaczne zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych związanych z β-agonistą należy brać pod uwagę przy rozważaniu podwojenia dawki produktu u dorosłych pacjentów wymagających dodatkowego, krótkotrwałego (do 14 dni) leczenia kortykosteroidami.¹²

Badanie SMART

Wieloośrodkowe badanie SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) było 28-tygodniowym badaniem przeprowadzonym w USA, oceniającym bezpieczeństwo stosowania salmeterolu w porównaniu do placebo dodawanego do typowego leczenia u dorosłych i młodzieży. Mimo że nie wykazano istotnych różnic w pierwotnym punkcie końcowym (łączna liczba zgonów związanych z układem oddechowym i liczba stanów zagrożenia życia związanych z układem oddechowym), badanie ujawniło istotne zwiększenie liczby zgonów z powodu astmy u pacjentów otrzymujących salmeterol (13 zgonów na 13176 pacjentów) w porównaniu do placebo (3 zgony na 13179 pacjentów).¹³

Należy zauważyć, że badanie nie zostało zaprojektowane w celu oceny wpływu jednoczesnego stosowania kortykosteroidów wziewnych, a jedynie 47% uczestników badania zgłaszało ich stosowanie przed włączeniem do badania.¹⁴

Porównanie terapii skojarzonej z monoterapią flutykazonu propionianem

W dwóch wieloośrodkowych badaniach trwających 26 tygodni porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania terapii skojarzonej (salmeterol+flutykazonu propionian) z monoterapią flutykazonu propionianem – w badaniu AUSTRI u dorosłych i młodzieży oraz w badaniu VESTRI u dzieci w wieku 4-11 lat. Do obu badań włączono pacjentów z umiarkowaną lub ciężką astmą przewlekłą, którzy w przeszłości byli hospitalizowani z powodu astmy lub doświadczyli zaostrzeń w poprzednim roku.¹⁵

Głównym celem badań było ustalenie, czy dodanie długo działającego β-agonisty (LABA) do wziewnego kortykosteroidu (WKS) nie jest gorsze („non-inferiority”) niż stosowanie samego WKS w odniesieniu do ryzyka wystąpienia ciężkich zdarzeń związanych z astmą (hospitalizacja, intubacja i zgon). Drugorzędowym celem była ocena, czy terapia WKS+LABA jest skuteczniejsza od monoterapii WKS w odniesieniu do ciężkiego zaostrzenia astmy (definiowanego jako pogorszenie wymagające stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów przez co najmniej 3 dni, hospitalizacji lub wizyty w ambulatoryjnym oddziale ratunkowym wymagającej podania kortykosteroidów ogólnoustrojowych).¹⁶

W badaniach AUSTRI i VESTRI wzięło udział odpowiednio 11679 i 6208 pacjentów. W obu badaniach potwierdzono osiągnięcie pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego bezpieczeństwa, czyli „non-inferiority” terapii skojarzonej względem monoterapii flutykazonu propionianem.¹⁷

^a jeśli uzyskany 95% przedział ufności dla oszacowanego ryzyka względnego wynosił mniej niż 2,0, to „non-inferiority” zostało potwierdzone.
^b jeśli uzyskany 95% przedział ufności dla oszacowanego ryzyka względnego wynosił mniej niż 2,675, to „non-inferiority” zostało potwierdzone.¹⁸

W obu badaniach osiągnięto również drugorzędowy punkt końcowy – skrócenie czasu do pierwszego zaostrzenia astmy w grupie stosującej terapię skojarzoną w porównaniu do monoterapii, jednak tylko w badaniu AUSTRI ta różnica była istotna statystycznie.¹⁹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

W badaniu SAM101667 z udziałem 158 dzieci w wieku 6-16 lat z objawami astmy wykazano, że terapia skojarzona salmeterolu z flutykazonu propionianem jest równie skuteczna w zakresie kontroli objawów i czynności płuc jak podwojenie dawki flutykazonu propionianu. Badanie to nie oceniało wpływu na częstość występowania zaostrzeń.²⁰

W randomizowanym badaniu z udziałem dzieci w wieku 4-11 lat (n=428) porównywano skuteczność salmeterolu z flutykazonu propionianem w inhalatorze Dysk (50 μg+100 μg, jedna inhalacja dwa razy na dobę) z salmeterolem i flutykazonu propionianem w inhalatorze aerozolowym (25 μg+50 μg, dwie inhalacje dwa razy na dobę) przez 12 tygodni. Skorygowana średnia zmiana od wartości początkowej w średniej szczytowego przepływu wydechowego mierzonego rano w ciągu 1-12 tygodni wyniosła 37,7 l/min w grupie stosującej Dysk i 38,6 l/min w grupie stosującej inhalator aerozolowy. W obu grupach obserwowano poprawę w zakresie konieczności stosowania leku doraźnego oraz liczby dni i nocy wolnych od objawów.²¹

W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania salmeterolu z flutykazonu propionianem w dawce 25+50 μg (1 lub 2 inhalacje dwa razy na dobę) w inhalatorze aerozolowym w porównaniu z monoterapią flutykazonu propionianem w dawce 50 μg (1 lub 2 inhalacje dwa razy na dobę) u japońskich dzieci w wieku 6 miesięcy do 4 lat z dziecięcą astmą oskrzelową.²²

Badanie ukończyło 99% (148/150) pacjentów w grupie stosującej terapię skojarzoną i 95% (142/150) pacjentów w grupie stosującej monoterapię. Bezpieczeństwo długotrwałego leczenia terapią skojarzoną oceniano w 16-tygodniowym odślepionym, wydłużonym okresie badania, który ukończyło 93% (268/288) pacjentów.²³

W badaniu nie udało się osiągnąć pierwszorzędowego punktu końcowego w zakresie średniej zmiany od wartości początkowej w całkowitej punktacji objawów astmy. Nie wykazano istotnej statystycznie przewagi terapii skojarzonej w porównaniu do monoterapii. Nie stwierdzono również oczywistych różnic w profilu bezpieczeństwa między obiema metodami leczenia w okresie 8-tygodniowym, jak również nie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa w 16-tygodniowym okresie przedłużonym.²⁴

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania terapii skojarzonej są niewystarczające, aby ustalić stosunek korzyści do ryzyka jej stosowania u dzieci w wieku poniżej 4 lat.²⁵

Stosowanie w czasie ciąży

Przeprowadzono obserwacyjne, epidemiologiczne, retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniem elektronicznej dokumentacji medycznej z Wielkiej Brytanii, którego celem była ocena ryzyka wystąpienia dużych wrodzonych wad rozwojowych (Major Congenital Malformations, MCMs) po wziewnej ekspozycji na flutykazonu propionian w monoterapii lub w skojarzeniu z salmeterolem w pierwszym trymestrze ciąży w porównaniu do wziewnych kortykosteroidów niezawierających flutykazonu propionianu. W badaniu nie stosowano porównania do placebo.²⁶

W kohorcie astmy obejmującej 5362 ciąże z ekspozycją na wziewne kortykosteroidy w pierwszym trymestrze zdiagnozowano 131 przypadków dużych wad wrodzonych. Wśród 1612 ciąż (30%) narażonych na flutykazonu propionian lub salmeterol+flutykazonu propionian, zdiagnozowano 42 przypadki MCMs.²⁷

Skorygowany iloraz szans dla zdiagnozowania MCMs przez 1 rok wynosił:

• 1,1 (95% CI: 0,5-2,3) dla kobiet z astmą umiarkowaną narażonych na flutykazonu propionian w porównaniu do narażonych na wziewny kortykosteroid bez flutykazonu propionianu
• 1,2 (95% CI: 0,7-2,0) dla kobiet z ciężką astmą narażonych na flutykazonu propionian w porównaniu do narażonych na wziewny kortykosteroid bez flutykazonu propionianu

Nie stwierdzono różnic w ryzyku MCMs po narażeniu w pierwszym trymestrze na flutykazonu propionian w monoterapii w porównaniu do salmeterolu z flutykazonu propionianem. Bezwzględne ryzyko MCM dla całego przekroju ciężkości astmy wynosiło od 2,0 do 2,9 na 100 ciąż narażonych na flutykazonu propionian, co jest porównywalne z wynikami badania 15840 ciąż bez stosowania leczenia jak w astmie, w General Practice Research Database (2,8 zdarzeń MCM na 100 ciąż).²⁸