Właściwości farmakodynamiczne

Dutasteryd należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów 5-alfa reduktazy testosteronu (kod ATC: G04CB02). Substancja ta wywiera specyficzne działanie na gruczoł krokowy poprzez hamowanie konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT), który jest głównym androgenem odpowiedzialnym za przerost gruczołu krokowego.¹

Mechanizm działania

Dutasteryd działa poprzez hamowanie obu typów izoenzymów (1 i 2) 5-alfa reduktazy, które uczestniczą w konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT). DHT jest głównym androgenem odpowiedzialnym za stymulację wzrostu tkanki gruczołu krokowego. Mechanizm działania polega na blokowaniu procesu przekształcania testosteronu w DHT, co prowadzi do znaczącego zmniejszenia stężenia DHT w surowicy krwi.²

Wpływ na stężenie DHT i testosteronu

Efekt dutasterydu na stężenie DHT jest zależny od dawki, a pierwsze efekty obserwuje się już po 1-2 tygodniach leczenia. W tym czasie stężenie DHT zmniejsza się o 85-90%. U pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego leczonych dutasterydem w dawce 0,5 mg na dobę, średnie zmniejszenie stężenia DHT w surowicy wynosi 94% w pierwszym roku i 93% w drugim roku terapii. Jednocześnie obserwuje się zwiększenie stężenia testosteronu o około 19% zarówno w pierwszym, jak i drugim roku leczenia.³

Wpływ na objętość gruczołu krokowego

Działanie dutasterydu prowadzi do znaczącego zmniejszenia objętości gruczołu krokowego, obserwowanego już po pierwszym miesiącu leczenia. Efekt ten postępuje w kolejnych 24 miesiącach terapii (p < 0,001). W 12. miesiącu stosowania dutasterydu objętość gruczołu krokowego zmniejsza się o 23,6% (z 54,9 ml do 42,1 ml) w porównaniu ze zmniejszeniem o zaledwie 0,5% (z 54,0 ml do 53,7 ml) w grupie placebo.<sup data-drug="Findarts" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Już po upływie 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia dutasterydem obserwowano znamienne zmniejszenie objętości gruczołu krokowego, które postępowało w kolejnych 24 miesiącach (p 4

Dutasteryd wpływa również na objętość strefy przejściowej gruczołu krokowego, której zmniejszenie obserwuje się już po pierwszym miesiącu leczenia i utrzymuje przez 24 miesiące. Po 12 miesiącach leczenia objętość strefy przejściowej zmniejsza się średnio o 17,8% (z 26,8 ml do 21,4 ml) w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd, podczas gdy w grupie placebo obserwuje się zwiększenie o 7,9% (z 26,8 ml do 27,5 ml).<sup data-drug="Findarts" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Równocześnie obserwowano znamienne (p 5

Zmniejszenie objętości gruczołu krokowego utrzymuje się przez cały okres leczenia, co potwierdzono w badaniach z dwuletnią podwójnie ślepą próbą i kolejnymi dwoma latami obserwacji w badaniach otwartych. Redukcja wymiarów gruczołu krokowego prowadzi do złagodzenia objawów, zmniejszenia ryzyka ostrego zatrzymania moczu oraz konieczności leczenia zabiegowego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.⁶

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Badania kliniczne dutasterydu w monoterapii

Skuteczność kliniczna dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę została potwierdzona w trzech dużych, dwuletnich, wieloośrodkowych, międzynarodowych badaniach z podwójnie ślepą próbą kontrolowanych placebo. Badania objęły 4325 mężczyzn z umiarkowanymi lub ciężkimi objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH), objętością gruczołu krokowego ≥30 ml i stężeniem PSA w zakresie 1,5-10,0 ng/ml. U pacjentów, którzy ukończyli tę fazę badań, kontynuowano obserwację w badaniach otwartych przez kolejne dwa lata, stosując dutasteryd w dawce 0,5 mg. Czteroletnią obserwację (łącznie) ukończyło 37% pacjentów z grupy placebo i 40% pacjentów przyjmujących dutasteryd. Większość (71%) z 2340 pacjentów uczestniczących w fazie otwartej ukończyło dwuletni okres obserwacji.⁷

Główne parametry oceny skuteczności obejmowały:

• nasilenie dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych mierzone za pomocą kwestionariusza AUA-SI (American Urological Association Symptom Index)
• maksymalny przepływ cewkowy (Qmax)
• częstość występowania ostrego zatrzymania moczu
• konieczność leczenia zabiegowego z powodu BPH

⁸

Ocena nasilenia objawów (AUA-SI)

Kwestionariusz AUA-SI składa się z 7 pytań oceniających dolegliwości zgłaszane przez pacjentów (maksymalny wynik 35 punktów). Na początku badania średnia wartość AUA-SI wynosiła około 17 punktów. Po 6 miesiącach, 1 roku i 2 latach leczenia w grupie placebo obserwowano zmniejszenie nasilenia objawów średnio odpowiednio o 2,5; 2,5 i 2,3 punktu, natomiast w grupie dutasterydu odpowiednio o 3,2; 3,8 i 4,5 punktu. Różnice między grupami były statystycznie istotne. Poprawa wartości AUA-SI utrzymywała się również w kolejnych dwóch latach badań otwartych.⁹

Maksymalny przepływ cewkowy (Qmax)

Początkowa wartość średnia maksymalnego przepływu cewkowego wynosiła około 10 ml/s (norma ≥15 ml/s). Po roku i dwóch latach leczenia dutasterydem obserwowano większą poprawę przepływu cewkowego – odpowiednio o 1,7 ml/s i 2,0 ml/s, w porównaniu z grupą placebo, gdzie odnotowano wzrost o 0,8 ml/s i 0,9 ml/s. Różnice te były statystycznie znamienne w okresie od 1 do 24 miesięcy. Zwiększenie maksymalnego przepływu cewkowego utrzymywało się również w kolejnych dwóch latach otwartej fazy badania.¹⁰

Ostre zatrzymanie moczu i interwencje chirurgiczne

Po dwóch latach leczenia częstość występowania ostrego zatrzymania moczu (AUR) wynosiła 4,2% w grupie placebo w porównaniu z 1,8% w grupie dutasterydu, co stanowi 57% zmniejszenie ryzyka. Różnica ta jest statystycznie istotna i oznacza, że aby zapobiec jednemu przypadkowi AUR, należy leczyć 42 pacjentów przez dwa lata (95% CI 30-73).¹¹

Prawdopodobieństwo konieczności zabiegu chirurgicznego z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego po 2 latach wynosiło 4,1% w grupie placebo i 2,2% w grupie dutasterydu, co stanowi 48% zmniejszenie ryzyka. Różnica ta jest statystycznie istotna i oznacza, że aby zapobiec jednemu zabiegowi chirurgicznemu, należy leczyć 51 pacjentów przez dwa lata (95% CI 33-109).¹²

Wpływ na włosy

Wpływ dutasterydu na wzrost włosów nie był formalnie badany w programie badań klinicznych fazy III, jednak należy zaznaczyć, że inhibitory 5-alfa-reduktazy mogą zmniejszać wypadanie włosów i mogą stymulować wzrost włosów u osób z łysieniem typu męskiego (łysienie androgenowe).¹³

Wpływ na czynność tarczycy

Czynność tarczycy oceniano w rocznym badaniu u zdrowych mężczyzn. W trakcie leczenia dutasterydem poziom wolnej tyroksyny pozostawał stabilny, natomiast poziomy TSH były nieznacznie zwiększone (o 0,4 MCIU/ml) w porównaniu z placebo pod koniec rocznego leczenia. Jednakże, pomimo zmienności poziomów TSH, średnie zakresy (1,4-1,9 MCIU/ml) pozostawały w granicach normy (0,5-5/6 MCIU/ml), a poziomy wolnej tyroksyny były stabilne i mieściły się w zakresie normy zarówno w grupie placebo, jak i dutasterydu. Zmiany stężenia TSH nie zostały uznane za istotne klinicznie. W żadnym z badań klinicznych nie stwierdzono dowodów na niekorzystny wpływ dutasterydu na czynność tarczycy.¹⁴

Nowotwory gruczołu piersiowego u mężczyzn

W dwuletnich badaniach klinicznych, w których zebrano dane o 3374 pacjento-latach ekspozycji na dutasteryd oraz w dwuletnim otwartym badaniu, rozpoznano 2 przypadki raka gruczołu sutkowego u mężczyzn przyjmujących dutasteryd i jeden przypadek u pacjenta otrzymującego placebo.¹⁵

W czteroletnim badaniu CombAT i REDUCE, które dostarczyły danych o 17489 pacjento-latach ekspozycji na dutasteryd i 5027 pacjento-latach leczenia dutasterydem w skojarzeniu z tamsulosyną, nie odnotowano przypadków raka piersi w żadnej z badanych grup.¹⁶

Dwa duże badania kliniczno-kontrolne (jedno w USA z udziałem 339 przypadków raka piersi i 6780 przypadków kontrolnych, drugie w Wielkiej Brytanii z 398 przypadkami raka i 3930 przypadkami kontrolnymi), przeprowadzone w oparciu o bazy danych dotyczących stanu zdrowia mieszkańców, nie wykazały zwiększonego ryzyka wystąpienia nowotworu gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących inhibitory 5-alfa-reduktazy.¹⁷

Pierwsze badanie nie wykazało związku pomiędzy występowaniem raka piersi a stosowaniem inhibitorów 5-alfa-reduktazy (względne ryzyko dla stosowania ≥1 roku w porównaniu do <1 roku: 0,70; 95% CI 0,34-1,45). W drugim badaniu szacowany iloraz szans dla raka piersi związanego ze stosowaniem inhibitorów 5-alfa-reduktazy w porównaniu z ich niestosowaniem wynosił 1,08 (95% CI 0,62-1,87).<sup data-drug="Findarts" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki z pierwszego badania nie wskazują na związek pomiędzy wystąpieniem nowotworu gruczołu sutkowego a stosowaniem inhibitorów 5-alfa-reduktazy (względne ryzyko ≥ 1 roku stosowania terapii przed zdiagnozowaniem nowotworu gruczołu sutkowego w stosunku do 18

Związek przyczynowy pomiędzy występowaniem raka gruczołu piersiowego u mężczyzn a długotrwałym stosowaniem dutasterydu nie został określony.¹⁹

Wpływ na płodność mężczyzn

Wpływ dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę na parametry nasienia oceniano u zdrowych ochotników w wieku 18-52 lat (n=27 dutasteryd, n=23 placebo) w okresie 52 tygodni podawania produktu leczniczego i przez kolejne 24 tygodnie obserwacji. Po 52 tygodniach leczenia, w grupie dutasterydu stwierdzono średnie procentowe zmniejszenie w stosunku do wartości początkowych: liczebności plemników o 23%, objętości nasienia o 26% i ruchliwości plemników o 18%, po uwzględnieniu różnic w stosunku do wartości początkowych w grupie placebo.²⁰

Koncentracja i morfologia plemników nie uległy zmianie. Po 24 tygodniach okresu obserwacji, średnie procentowe zmniejszenie całkowitej liczby plemników w grupie leczonej dutasterydem wynosiło 23% w porównaniu do wartości początkowych. Średnie wartości wszystkich parametrów nasienia przez cały okres badania mieściły się w granicach normy i nie spełniały kryteriów zmiany statystycznie znamiennej (30%). Niemniej jednak, u dwóch pacjentów z grupy dutasterydu w 52. tygodniu wystąpiło zmniejszenie liczebności plemników przekraczające 90% w porównaniu do wartości początkowych, które było częściowo odwracalne w trakcie 24-tygodniowego okresu obserwacji. Dlatego nie można wykluczyć potencjalnego wpływu na zmniejszenie płodności u mężczyzn.²¹

Dutasteryd w terapii skojarzonej z blokerem receptorów alfa-adrenergicznych – tamsulosyną

Ocenę skuteczności terapii skojarzonej dutasteryd 0,5 mg/dobę (n=1623) z tamsulosyną 0,4 mg/dobę (n=1611) lub monoterapii dutasterydem 0,5 mg (n=1623) i tamsulosyną 0,4 mg (n=1611) przeprowadzono u mężczyzn z umiarkowanymi do ciężkich objawami BPH, objętością prostaty ≥30 ml i PSA w zakresie 1,5-10 ng/ml w wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą (badanie CombAT). Około 53% badanych było wcześniej leczonych inhibitorem 5-alfa-reduktazy lub alfa-adrenolitykiem.²²

W pierwszych 2 latach badania podstawowym punktem końcowym skuteczności była zmiana wyniku w skali International Prostate Symptom Score (IPSS), 8-elementowym kwestionariuszu opartym na AUA-SI z dodatkowym pytaniem o jakość życia. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 2 latach obejmowały maksymalny przepływ cewkowy (Qmax) i objętość gruczołu krokowego. Terapia skojarzona wykazała istotną poprawę w skali IPSS od 3. miesiąca w porównaniu z dutasterydem i od 9. miesiąca w porównaniu z tamsulosyną. W zakresie Qmax terapia skojarzona była skuteczniejsza od 6. miesiąca w porównaniu zarówno z dutasterydem, jak i tamsulosyną.²³

Głównym punktem końcowym skuteczności po 4 latach leczenia był czas do pierwszego epizodu ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH. Po 4 latach terapia skojarzona istotnie statystycznie zmniejszała ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub potrzeby interwencji chirurgicznej związanej z BPH o 65,8% (p < 0,001 [95% CI 54,7% do 74,1%]) w porównaniu do monoterapii tamsulosyną. Częstość występowania AUR lub leczenia chirurgicznego związanego z BPH do 4. roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulosyny (p < 0,001). W porównaniu z monoterapią dutasterydem, leczenie skojarzone zmniejszało ryzyko AUR lub konieczności leczenia chirurgicznego o 19,6% (p=0,18 [95% CI -10,9% do 41,7%]). Częstość AUR lub leczenia chirurgicznego w 4. roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 5,2% dla monoterapii dutasterydem.<sup data-drug="Findarts" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Głównym punktem końcowym skuteczności w okresie 4 lat leczenia był czas do pierwszego przypadku ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH. Po 4 latach leczenia, stosowanie terapii skojarzonej statystycznie istotnie zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH (65,8% zmniejszenie ryzyka p < 0,001 [95% CI 54,7% do 74,1%]) w porównaniu do tamsulosyny stosowanej w monoterapii. Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4 roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulosyny (p 24

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach leczenia obejmowały czas do wystąpienia progresji klinicznej (zdefiniowanej jako pogorszenie IPSS o ≥4 punkty, wystąpienie AUR związanego z BPH, nietrzymanie moczu, zakażenia układu moczowego lub niewydolność nerek), zmianę w skali IPSS, zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego.²⁵

* Progresja kliniczna została zdefiniowana jako złożenie: pogorszenia IPSS o ≥ 4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolności nerek.
# Mierzone w wybranych ośrodkach (13% ze zrandomizowanych pacjentów).
a. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p < 0,001) w porównaniu do tamsulosyny po 48 miesiącach.
b. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p < 0,001) w porównaniu do dutasterydu po 48 miesiącach.

<sup data-drug="Findarts" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki po 4 latach leczenia przedstawiono poniżej: Parametr Punkt czasowy Terapia skojarzona Ostre zatrzymanie moczu lub konieczność leczenia zabiegowego związanego z BPH (%) Występowanie w 48. miesiącu 4,2 5,2 11,9a Progresja kliniczna* (%) Miesiąc 48 12,6 17,8b 21,5a IPSS (jednostki) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej) [16,6] -6,3 [16,4] -5,3b [16,4] -3,8a Qmax (ml/s) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej) [10,9] 2,4 [10,6] 2,0 [10,7] 0,7a Objętość gruczołu krokowego (ml) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej) [54,7] -27,3 [54,6] -28,0 [55,8] +4,6a Objętość strefy przejściowej w obrębie gruczołu krokowego (ml)# [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej) [27,7] -17,9 [30,3] -26,5 [30,5] 18,2a Wskaźnik wpływu BPH (BII) (jednostki) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej) [5,3] -2,2 [5,3] -1,8b [5,3] -1,2a Pytanie 8 w IPSS (stan zdrowia w związku z BPH) (jednostki) [Wartość początkowa] Miesiąc 48 (zmiana względem wartości początkowej) [3,6] -1,5 [3,6] -1,3b [3,6] -1,1a Wartości początkowe są wartościami średnimi i zmiany względem wartości początkowej są również uśrednione. * Progresja kliniczna została zdefiniowana jako złożenie: pogorszenia IPSS o ≥ 4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolności nerek. # Mierzone w wybranych ośrodkach (13% ze zrandomizowanych pacjentów). a. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p < 0,001) w porównaniu do tamsulosyny po 48 miesiącach. b. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p 26

Działania niepożądane związane z układem sercowo-naczyniowym

W czteroletnim badaniu BPH (CombAT) z zastosowaniem dutasterydu w skojarzeniu z tamsulosyną, obejmującym 4844 mężczyzn, częstość występowania zdarzeń określonych jako niewydolność serca w grupie terapii skojarzonej (0,9%, 14/1610 pacjentów) była wyższa niż w grupach monoterapii: dutasterydem (0,2%, 4/1623 pacjentów) i tamsulosyną (0,6%, 10/1611 pacjentów).²⁷

W odrębnym czteroletnim badaniu REDUCE z udziałem 8231 mężczyzn w wieku 50-75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego i początkowym PSA 2,5-10,0 ng/ml (50-60 lat) lub 3-10,0 ng/ml (powyżej 60 lat), zaobserwowano większą częstość niewydolności serca u osób przyjmujących dutasteryd 0,5 mg/dobę (0,7%, 30/4105 pacjentów) w porównaniu do placebo (0,4%, 16/4126 pacjentów). Analiza retrospektywna wykazała wyższą częstość niewydolności serca u badanych przyjmujących dutasteryd razem z lekiem blokującym receptory alfa (1,0%, 12/1152 pacjentów) w porównaniu z dutasterydem bez blokera alfa (0,6%, 18/2953), placebo z blokerem alfa (0,1%, 1/1399) lub placebo bez blokera alfa (0,6%, 15/2727).<sup data-drug="Findarts" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W niezależnym, czteroletnim badaniu z udziałem 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego i wyjściowym stężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn pomiędzy 50. i 60. rokiem życia oraz od 3 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn powyżej 60 lat (badanie REDUCE), odnotowano większą częstość zdarzeń objętych wspólną nazwą niewydolność serca u badanych przyjmujących dutasteryd 0,5 mg raz na dobę (30 na 4105 badanych, 0,7%) w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (16 na 4126 badanych, 0,4%). Retrospektywna analiza badania wykazała większą częstość występowania zdarzeń pod wspólną nazwą niewydolność serca u badanych przyjmujących dutasteryd w połączeniu z lekiem blokującym receptory alfa (12 na 1152 badanych, 1,0%), w porównaniu z badanymi przyjmującymi dutasteryd bez produktu leczniczego blokującego receptory alfa-adrenergiczne (18 na 2953 badanych, 0,6%), placebo i produkt leczniczy blokujący receptory alfa (1 na 1399 badanych, 28

W metaanalizie 12 randomizowanych badań klinicznych kontrolowanych placebo lub z zastosowaniem komparatora (n=18 802), której celem było określenie ryzyka wystąpienia sercowo-naczyniowych działań niepożądanych u pacjentów stosujących dutasteryd w porównaniu do grup kontrolnych, nie wykazano statystycznie istotnego wzrostu ryzyka niewydolności serca (RR 1,05; 95% CI 0,71-1,57), ostrego zawału mięśnia sercowego (RR 1,00; 95% CI 0,77-1,30) ani udaru mózgu (RR 1,20; 95% CI 0,88-1,64).²⁹

Rak gruczołu krokowego i guzy o wysokim stopniu złośliwości

W czteroletnim badaniu porównującym placebo z dutasterydem (badanie REDUCE) z udziałem 8231 mężczyzn w wieku 50-75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego i stężeniem PSA od 2,5 do 10,0 ng/ml u mężczyzn w wieku 50-60 lat oraz od 3 do 10,0 ng/ml u mężczyzn powyżej 60 lat, oceniano wpływ dutasterydu na ryzyko wystąpienia raka gruczołu krokowego.³⁰