Właściwości farmakokinetyczne ezomeprazolu

Esomeprazol Towa to lek zawierający ezomeprazol w postaci ezomeprazolu sodowego, dostępny w dawkach 20 mg i 40 mg jako kapsułki dojelitowe twarde. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tego leku, istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Wchłanianie

Ezomeprazol charakteryzuje się wrażliwością na działanie kwasu żołądkowego, dlatego podawany jest w postaci peletek dojelitowych odpornych na jego działanie. Warto zauważyć, że konwersja do izomeru R in vivo nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Lek jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga po około 1-2 godzinach od podania.²

Biodostępność ezomeprazolu zależy od dawki i częstotliwości podawania:

• Przy dawce 40 mg – całkowita biodostępność wynosi 64% po jednorazowym podaniu i wzrasta do 89% po wielokrotnym podaniu raz na dobę³
• Przy dawce 20 mg – biodostępność wynosi odpowiednio 50% i 68%⁴

Przyjmowanie pokarmu wpływa na farmakokinetykę ezomeprazolu – opóźnia i zmniejsza jego wchłanianie. Co istotne, mimo tego wpływu na parametry farmakokinetyczne, nie obserwuje się istotnego wpływu pokarmu na działanie leku w zakresie regulacji kwaśności soku żołądkowego.⁵

Dystrybucja

Ezomeprazol charakteryzuje się następującymi parametrami dystrybucji:

• Pozorna objętość dystrybucji u zdrowych ochotników w stanie stacjonarnym wynosi około 0,22 l/kg masy ciała⁶
• Lek w 97% wiąże się z białkami osocza, co skutkuje niewielką frakcją wolną, aktywną farmakologicznie⁷

Metabolizm

Ezomeprazol podlega kompleksowemu metabolizmowi wątrobowemu przy udziale enzymów cytochromu P450. Proces ten charakteryzuje się następującymi cechami:

• Lek jest całkowicie metabolizowany przez układ cytochromu P450⁸
• Główną rolę w metabolizmie odgrywa polimorficzny izoenzym CYP2C19, odpowiedzialny za powstawanie hydroksylowanych i desmetylowanych metabolitów⁹
• Alternatywną drogą metaboliczną jest przemiana przy udziale izoenzymu CYP3A4, prowadząca do powstania sulfonowej pochodnej ezomeprazolu, która stanowi główny metabolit oznaczany w osoczu¹⁰

Eliminacja

Parametry eliminacji ezomeprazolu zostały szczegółowo określone u pacjentów z prawidłową aktywnością enzymu CYP2C19 (tzw. osób szybko metabolizujących):

• Całkowity klirens osoczowy wynosi około 17 l/h po jednorazowym podaniu, a po wielokrotnym podaniu spada do około 9 l/h¹¹
• Okres półtrwania w fazie eliminacji (t₁/₂) po wielokrotnym podaniu raz na dobę wynosi około 1,3 godziny¹²
• Przy podawaniu raz na dobę lek jest całkowicie eliminowany z osocza między podaniami kolejnych dawek, co zapobiega jego kumulacji¹³

Metabolity ezomeprazolu nie wykazują aktywności w zakresie hamowania wydzielania kwasu żołądkowego. Wydalanie leku i jego metabolitów następuje dwiema drogami:¹⁴

• Około 80% dawki ezomeprazolu podanego doustnie jest wydalane w postaci metabolitów z moczem¹⁵
• Pozostała część (około 20%) jest wydalana z kałem¹⁶
• W moczu wykrywa się mniej niż 1% leku w postaci niezmienionej¹⁷

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka ezomeprazolu wykazuje nieliniowy charakter. Badania prowadzone przy stosowaniu dawek do 40 mg dwa razy na dobę wykazały, że:¹⁸

• Pole pod krzywą zależności stężenia ezomeprazolu w osoczu od czasu (AUC) zwiększa się po wielokrotnym podaniu leku¹⁹
• Zjawisko to ma charakter nieliniowy i jest zależne od dawki²⁰
• Mechanizm tej zależności wynika prawdopodobnie ze zmniejszonego efektu pierwszego przejścia przez wątrobę oraz zmniejszenia klirensu ogólnoustrojowego, spowodowanego hamowaniem aktywności izoenzymu CYP2C19 przez ezomeprazol i/lub jego sulfonowany metabolit²¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby wolno metabolizujące

Pacjenci z polimorfizmem genetycznym skutkującym brakiem aktywności enzymu CYP2C19 (tzw. osoby wolno metabolizujące) stanowią około 2,9±1,5% populacji ogólnej. U tych pacjentów metabolizm ezomeprazolu przebiega odmiennie:²²

• Metabolizm jest głównie katalizowany przez CYP3A4²³
• Po wielokrotnym podaniu ezomeprazolu w dawce 40 mg raz na dobę, powierzchnia pola pod krzywą zależności stężenia od czasu jest około 100% większa niż u pacjentów szybko metabolizujących²⁴
• Maksymalne stężenie w osoczu jest większe o około 60%²⁵

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, zaobserwowane różnice farmakokinetyczne u osób wolno metabolizujących nie mają wpływu na zalecane dawkowanie ezomeprazolu.²⁶

Różnice związane z płcią

Farmakokinetyka ezomeprazolu wykazuje pewne różnice zależne od płci:

• Po podaniu pojedynczej dawki 40 mg ezomeprazolu, AUC jest o około 30% większe u kobiet niż u mężczyzn²⁷
• Zależność ta nie jest obserwowana po wielokrotnym podaniu raz na dobę²⁸
• Różnice te nie wpływają na zalecane dawkowanie ezomeprazolu²⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Stopień niewydolności wątroby ma istotny wpływ na farmakokinetykę ezomeprazolu:

• U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby metabolizm ezomeprazolu może być spowolniony³⁰
• U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby obserwuje się znaczące spowolnienie metabolizmu, prowadzące do 2-krotnego zwiększenia AUC³¹
• Z powodu tych zmian, maksymalna zalecana dawka u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby wynosi 20 mg na dobę³²
• Podczas podawania raz na dobę nie obserwowano kumulacji ezomeprazolu lub jego głównych metabolitów, nawet u pacjentów z niewydolnością wątroby³³

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetyki ezomeprazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednakże na podstawie mechanizmu eliminacji leku można wnioskować, że:³⁴

• W mechanizmie eliminacji nerkowej wydalane są metabolity ezomeprazolu, a nie sam ezomeprazol w postaci niezmienionej³⁵
• Nie należy spodziewać się istotnych zmian w metabolizmie ezomeprazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek³⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (71-80 lat) metabolizm ezomeprazolu nie ulega znaczącym zmianom w porównaniu z młodszymi pacjentami, co nie wymaga specjalnego dostosowania dawkowania.³⁷

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne u młodzieży w wieku od 12 do 18 lat wykazały, że:³⁸

• Po wielokrotnym podaniu dawki 20 mg i 40 mg ezomeprazolu, całkowita ekspozycja (AUC) oraz czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu (tmax) nie różniły się od wartości obserwowanych u dorosłych dla obu stosowanych dawek³⁹