Charakterystyka ogólna właściwości farmakokinetycznych enoksaparyny sodowej

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej są oceniane głównie poprzez pomiar czasu utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa. Parametry te są mierzone po podaniu zalecanych dawek leku zarówno w pojedynczych, jak i wielokrotnych wstrzyknięciach podskórnych oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Oznaczenia ilościowe aktywności farmakokinetycznej anty-Xa i anty-IIa przeprowadza się przy użyciu zwalidowanej metody amidolitycznej.¹

Wchłanianie

Biodostępność bezwzględna enoksaparyny sodowej podanej drogą podskórną, określona na podstawie aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. W zależności od dawki, postaci i schematu dawkowania można zaobserwować różną aktywność leku w osoczu.²

Maksymalne stężenie aktywności anty-Xa w osoczu pojawia się 3-5 godzin po podskórnym wstrzyknięciu i osiąga różne wartości w zależności od podanej dawki:

• 0,2 j.m./ml po dawce 2000 j.m. (20 mg)
• 0,4 j.m./ml po dawce 4000 j.m. (40 mg)
• 1,0 j.m./ml po dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.)
• 1,3 j.m./ml po dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.)

³

W przypadku podania enoksaparyny sodowej w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnie w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, wstępne maksymalne stężenie aktywności anty-Xa wynosi 1,16 j.m./ml (n=16). Średnia ekspozycja odpowiada w tym przypadku 88% poziomu w stanie stacjonarnym, który jest osiągany drugiego dnia leczenia.⁴

Osiąganie stanu stacjonarnego

Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny, stan stacjonarny osiągany jest:

• Po dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę – w drugim dniu leczenia, ze średnim wskaźnikiem ekspozycji o około 15% wyższym niż po podaniu pojedynczej dawki
• Po dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę – również w drugim dniu leczenia, ze średnim wskaźnikiem ekspozycji o około 15% wyższym niż po podaniu pojedynczej dawki
• Po dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę – w trzecim lub czwartym dniu leczenia, ze średnią ekspozycją o około 65% wyższą niż po podaniu pojedynczej dawki oraz ze średnim maksymalnym stężeniem wynoszącym około 1,2 j.m./ml i minimalnym stężeniem wynoszącym 0,52 j.m./ml

⁵

Objętość wstrzykiwanego produktu leczniczego i stężenie dawki w zakresie 100-200 mg/ml nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny podawanej zdrowym ochotnikom.⁶

Parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wykazują zależność liniową względem zalecanych dawek. Zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka, a po wielokrotnym podskórnym podawaniu nie obserwuje się kumulacji leku.⁷

Aktywność anty-IIa

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu enoksaparyny jest około 10-krotnie mniejsza w porównaniu z aktywnością anty-Xa. Średnia maksymalna aktywność anty-IIa pojawia się około 3-4 godziny po wstrzyknięciu podskórnym i osiąga wartości:

• 0,13 j.m./ml po dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę
• 0,19 j.m./ml po dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę

⁸

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra, co jest wartością zbliżoną do objętości krwi.⁹

Metabolizm

Enoksaparyna sodowa jest metabolizowana głównie w wątrobie, gdzie ulega rozpadowi do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zredukowanej aktywności biologicznej. Proces ten zachodzi w wyniku rozerwania wiązań dwusiarczkowych (desulfacji) i/lub depolimeryzacji.¹⁰

Eliminacja

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem – średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.¹¹

Proces eliminacji enoksaparyny wydaje się przebiegać jednofazowo, a okres półtrwania wynosi:

• Około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym
• Około 7 godzin po wielokrotnym podaniu podskórnym

¹²

Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu stanowi około 10% podanej dawki, natomiast całkowite wydalanie nerkowe zarówno aktywnych, jak i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki.¹³

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki populacyjnej wykazują, że parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i osób młodszych, pod warunkiem że ich czynność nerek jest prawidłowa. Jednak, ze względu na fizjologiczne pogorszenie czynności nerek wraz z wiekiem, u pacjentów w podeszłym wieku może dochodzić do zmniejszenia eliminacji enoksaparyny.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, zaobserwowano zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa, które było związane ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według kategorii w skali Childa-Pugha). Zaobserwowany spadek był głównie związany ze zmniejszeniem poziomu antytrombiny III (ATIII), które wynikało z obniżonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu a klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Ekspozycja na aktywność anty-Xa, wyrażona wartościami AUC w stanie stacjonarnym, zmienia się w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) – niewielkie zwiększenie ekspozycji
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) – niewielkie zwiększenie ekspozycji
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) – istotne zwiększenie AUC w stanie stacjonarnym, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podawaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę

<sup data-drug="Enoxaparin sodium LEK-AM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50-80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 17

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.) pacjentom hemodializowanym jest zbliżona do analogicznych wartości w grupie kontrolnej. Jednakże pole powierzchni pod krzywą (AUC) jest dwa razy większe niż w grupie kontrolnej.¹⁸

Wpływ masy ciała

Po wielokrotnym podskórnym podawaniu enoksaparyny w dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa są nieznacznie zwiększone w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30-48 kg/m²) w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała. Maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega jednak zwiększeniu. U pacjentów z otyłością obserwuje się mniejszy klirens skorygowany na masę ciała.¹⁹

W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjenta, zaobserwowano zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa:

• O 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg)
• O 27% u mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg)

Zwiększenie to obserwowano w porównaniu z wartościami uzyskanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała.<sup data-drug="Enoxaparin sodium LEK-AM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (20

Interakcje farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi, gdy były one podawane jednocześnie.²¹