Właściwości farmakodynamiczne Empesinu

Empesin, zawierający octan argipresyny jako substancję czynną, wykazuje złożone działanie farmakodynamiczne związane z systemem hormonalnym argininowazopresyny, która jest endogennym hormonem o wielokierunkowym wpływie na organizm. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakodynamicznych tego produktu leczniczego, istotną dla personelu medycznego stosującego lek w praktyce klinicznej.¹

Mechanizm działania

Argipresyna (argininowazopresyna) pełni w organizmie rolę hormonu endogennego o złożonym działaniu, które obejmuje funkcje osmoregulacyjne, obkurczanie naczyń krwionośnych, działanie hemostatyczne oraz wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Jej aktywność biologiczna jest zapośredniczona przez różne typy receptorów wazopresyny, w szczególności receptory V1a, V1b oraz V2.²

Szczególnie istotne dla działania farmakologicznego leku są receptory V1a, które występują głównie w tętniczych naczyniach krwionośnych. Pobudzenie tych receptorów prowadzi do zwężenia naczyń krwionośnych w wyniku zwiększenia stężenia cytoplazmatycznego wapnia zjonizowanego. Proces ten zachodzi poprzez aktywację kaskady fosfatydylo-inozytolo-bisfosfonianiu, co stanowi najbardziej znaczące działanie argipresyny z punktu widzenia zastosowania klinicznego.³

Efekty hemodynamiczne

Podczas infuzji wazopresyny u pacjentów ze wstrząsem wazodylatacyjnym (obejmującym wstrząs septyczny, wstrząs wazoplegiczny oraz zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej SIRS) obserwuje się liniową odpowiedź ciśnienia tętniczego. Wykazano istotną zależność pomiędzy skorygowanymi wartościami początkowymi średniego ciśnienia tętniczego (MAP – mean arterial pressure) a zastosowaną dawką wazopresyny.⁴

Badania potwierdziły również porównywalną istotną zależność liniową między dawkami wazopresyny a następującymi parametrami:

• Wzrostem oporności obwodowej
• Spadkiem zapotrzebowania na noradrenalinę

⁵

Interesującym efektem farmakodynamicznym jest wpływ na częstość akcji serca. U pacjentów ze wstrząsem septycznym, gdy równocześnie rozpoczynano leczenie wazopresyną i ograniczano podawanie katecholamin, obserwowano zmniejszenie częstości akcji serca. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, oceniającym wpływ infuzji wazopresyny po podaniu lizynoprylu, zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie częstości akcji serca z 67 ± 6,5 do 62 ± 4,5 uderzeń/min (p < 0,05).⁶

Warto podkreślić, że zmniejszenie częstości akcji serca i wskaźnika sercowego (CI – cardiac index) występuje przy dawkach wynoszących 0,1 j.m./min lub większych.⁷

Skuteczność kliniczna

Dowody kliniczne potwierdzające skuteczność argipresyny w leczeniu niedociśnienia po wstrząsie septycznym opornym na katecholaminę pochodzą z analizy licznych badań klinicznych. Analizy te obejmują łącznie 1588 pacjentów ze wstrząsem septycznym, którzy byli leczeni wazopresyną w warunkach kontrolowanych.⁸

Badanie VASST

Najważniejszym badaniem dotyczącym stosowania wazopresyny w leczeniu wstrząsu septycznego było wieloośrodkowe, randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, znane jako badanie VASST. W badaniu tym uczestniczyło 778 pacjentów ze wstrząsem septycznym, którzy zostali losowo przydzieleni do dwóch grup terapeutycznych:

• Grupa otrzymująca wazopresynę w małej dawce (0,01 do 0,03 j.m./min)
• Grupa otrzymująca noradrenalinę (5 do 15 µg/min)

Obie interwencje były stosowane dodatkowo do wazopresorów podawanych metodą otwartą.⁹

Kryteria włączenia pacjentów do badania obejmowały:

• Wiek co najmniej 16 lat
• Wstrząs septyczny oporny na płyny (zdefiniowany jako brak odpowiedzi na 500 ml normalnej soli fizjologicznej lub konieczność podania wazopresorów)
• Stosowanie noradrenaliny w małej dawce
• Otrzymywanie ≥ 5 μg/min noradrenaliny lub odpowiednika przez co najmniej 6 kolejnych godzin w czasie poprzedzających 24 godzin
• Otrzymywanie co najmniej 5 μg/min w ciągu ostatniej godziny przed randomizacją lub odpowiednika noradrenaliny > 15μg/h przez trzy kolejne godziny

¹⁰

Głównym punktem końcowym badania był zgon z dowolnej przyczyny oceniany po 28 dniach od wdrożenia leku badanego. Wyniki badania nie wykazały istotnej różnicy w śmiertelności między grupami: 35,4% w grupie wazopresyny wobec 39,3% w grupie noradrenaliny (95% przedział ufności: -2,9% do +10,7%; p=0,26). Podobnie, nie zaobserwowano istotnej różnicy w śmiertelności po 90 dniach (43,9% w grupie wazopresyny i 49,6% w grupie noradrenaliny; p=0,11).¹¹

Badanie VANISH

W nowszym badaniu randomizowanym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, znanym jako badanie VANISH, porównano noradrenalinę z wczesnym podaniem argipresyny (w dawkach do 0,06 j.m./min). Wyniki tego badania pokazały, że śmiertelność w grupie argipresyny wynosiła 30,9%, natomiast w grupie noradrenaliny 27,5%.¹²

W zakresie profilu bezpieczeństwa odnotowano:

• Co najmniej jedno ciężkie zdarzenie niepożądane u 10,7% pacjentów leczonych argipresyną
• Co najmniej jedno ciężkie zdarzenie niepożądane u 8,3% pacjentów leczonych noradrenaliną

¹³

Istotnym aspektem badania VANISH było wykazanie, że liczba przypadków wymagających leczenia nerkozastępczego była znacząco mniejsza w grupie argipresyny (25,4%) w porównaniu z grupą noradrenaliny (35,3%), co może wskazywać na potencjalnie korzystny efekt nefroprotekcyjny argipresyny.¹⁴

Wpływ na odstęp QT i QTc

Wpływ argipresyny na repolaryzację mięśnia sercowego był przedmiotem badań ze względu na potencjalne ryzyko arytmii. Badania eksperymentalne wykazały, że wysokie dawki wazopresyny mogą powodować arytmie komorowe u zwierząt. Natomiast w zakresie dawek terapeutycznych i przy zastosowaniu przewlekłej infuzji nie odnotowano przypadków wydłużenia odstępu QT i QTc.¹⁵

W literaturze medycznej opisano pojedyncze przypadki tachykardii typu torsade de pointes u pacjentów otrzymujących wazopresynę w leczeniu krwawień z żylaków przełyku, jednak dotyczyły one dawek przekraczających 10-krotnie zalecany poziom terapeutyczny. Z dostępnych danych nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących potencjału torsadogennego argipresyny.¹⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania argipresyny u dzieci i młodzieży oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo (badanie Choonga i współpracowników z 2009 roku). Badanie objęło 69 pacjentów pediatrycznych ze wstrząsem wazodylatacyjnym w wieku od 4 do 14 lat, w tym 54 pacjentów ze wstrząsem septycznym.¹⁷

Pacjenci zostali podzieleni na dwie grupy:

• 35 pacjentów otrzymujących wazopresynę (dawka początkowa 0,0005 j.m./kg/min, zwiększana do 0,002 j.m./kg/min)
• 34 pacjentów otrzymujących placebo

¹⁸

Wyniki badania nie wykazały istotnych różnic między wazopresyną a placebo w odniesieniu do:

• Pierwszorzędowego kryterium oceny skuteczności: czas do stabilności hemodynamicznej wolnej od związków wazoaktywnych (49,7 godzin w grupie wazopresyny i 47,1 godzin w grupie placebo)
• Drugorzędowych kryteriów oceny skuteczności, takich jak dni bez użycia respiratora

¹⁹

W zakresie śmiertelności odnotowano 10 zgonów (30,3%) w grupie wazopresyny i 5 zgonów (15,6%) w grupie placebo. Nie ustalono jednoznacznie, w jakim stopniu ta różnica była związana z wyjściowymi różnicami między grupami pacjentów.²⁰