Właściwości farmakokinetyczne leku Daylette (drospirenon + etynyloestradiol)

Produkt leczniczy Daylette zawiera dwie substancje czynne – drospirenon (3 mg) i etynyloestradiol (0,02 mg) w 24 białych lub prawie białych tabletkach powlekanych, a także 4 zielone tabletki placebo. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników aktywnych leku.¹

Właściwości farmakokinetyczne drospirenonu

Wchłanianie

Drospirenon po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie substancji czynnej w surowicy, wynoszące 38 ng/ml, osiągane jest po około 1-2 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki. Biodostępność drospirenonu waha się między 76% a 85%. Co istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej, jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność biologiczną tej substancji.²

Dystrybucja

Po podaniu doustnym stężenie drospirenonu w surowicy zmniejsza się z końcowym okresem półtrwania wynoszącym 31 godzin. Drospirenon wykazuje zdolność wiązania się z albuminami w osoczu, natomiast nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) ani z globuliną wiążącą kortykosteroidy (CBG). Jedynie 3-5% całkowitej ilości drospirenonu w surowicy występuje w postaci wolnego steroidu. Należy podkreślić, że zwiększenie stężenia SHBG indukowane przez etynyloestradiol nie wpływa na wiązanie drospirenonu z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7 ±1,2 l/kg.³

Metabolizm

Drospirenon po podaniu doustnym podlega intensywnemu metabolizmowi. Główne metabolity występujące w osoczu to kwasowa postać drospirenonu, która powstaje w wyniku otwarcia pierścienia laktonowego, oraz 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu, powstający na drodze redukcji i późniejszego sprzęgania z siarczanami. Dodatkowo drospirenon podlega oksydacyjnemu metabolizmowi katalizowanemu przez enzym CYP3A4. W badaniach in vitro wykazano, że drospirenon ma zdolność do hamowania w niewielkim lub umiarkowanym stopniu enzymów cytochromu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.⁴

Eliminacja

Klirens metaboliczny drospirenonu w surowicy wynosi 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Istotnym jest fakt, że jedynie śladowe ilości drospirenonu są wydalane w postaci niezmienionej. Metabolity drospirenonu są wydalane z kałem i moczem w stosunku około 1,2-1,4. Okres półtrwania wydalania metabolitów zarówno z moczem, jak i z kałem wynosi około 40 godzin.⁵

Warunki stanu stacjonarnego

Podczas cyklu stosowania produktu, maksymalne stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym osiąga wartość około 70 ng/ml po około 8 dniach leczenia. Stężenie drospirenonu w surowicy wykazuje kumulację przy współczynniku równym w przybliżeniu 3, co jest efektem proporcji końcowego okresu półtrwania i przerwy w stosowaniu kolejnych dawek.⁶

Szczególne grupy pacjentów

Wpływ zaburzeń czynności nerek

U kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny CLcr = 50-80 ml/min) stężenia drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym były porównywalne do stężeń u kobiet z prawidłową czynnością nerek. Natomiast u kobiet z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr = 30-50 ml/min) stężenie drospirenonu w surowicy było średnio o 37% wyższe w porównaniu do stężeń u kobiet z prawidłową czynnością nerek. Pomimo to, drospirenon był dobrze tolerowany zarówno przez kobiety z łagodnymi, jak i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, stosowanie drospirenonu nie wywierało żadnego klinicznie istotnego wpływu na stężenie potasu w surowicy.⁷

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

W badaniu z zastosowaniem pojedynczych dawek u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono zmniejszenie klirensu po podaniu doustnym (CL/f) o około 50% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Jednakże zmniejszenie klirensu drospirenonu u ochotniczek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie przekładało się na żadne zmiany w stężeniach potasu we krwi. Nawet w przypadku współistnienia cukrzycy oraz leczenia skojarzonego ze spironolaktonem (dwa czynniki zwiększające ryzyko hiperkaliemii) nie obserwowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy ponad górną granicę normy. Na podstawie tych obserwacji można wnioskować, że drospirenon jest dobrze tolerowany przez pacjentki z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh).⁸

Grupy etniczne

W badaniach farmakokinetycznych nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych drospirenonu oraz etynyloestradiolu pomiędzy japońskimi i kaukaskimi kobietami, co wskazuje na brak konieczności dostosowywania dawkowania w zależności od pochodzenia etnicznego.⁹

Właściwości farmakokinetyczne etynyloestradiolu

Wchłanianie

Etynyloestradiol podany doustnie jest szybko i całkowicie wchłaniany. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki maksymalne stężenie w surowicy, wynoszące około 33 pg/ml, jest osiągane w ciągu 1-2 godzin. Bezwzględna dostępność biologiczna etynyloestradiolu wynosi około 60%, co związane jest z efektem pierwszego przejścia oraz zjawiskiem koniugacji przed przejściem substancji do krążenia. Badania wykazały, że jednoczesne spożycie pokarmu może powodować zmniejszenie dostępności biologicznej etynyloestradiolu u około 25% badanych osób, natomiast u pozostałych pacjentek nie obserwowano żadnych zmian.¹⁰

Dystrybucja

Stężenie etynyloestradiolu w surowicy ulega zmniejszeniu w dwóch fazach, przy czym końcowa faza dyspozycji charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym około 24 godziny. Etynyloestradiol cechuje się silnym, nieswoistym wiązaniem przez albuminę (około 98,5%) oraz zdolnością do indukowania zwiększenia stężenia SHBG oraz globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG) w surowicy. Oznaczona pozorna objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi 5 l/kg.¹¹

Metabolizm

Zanim etynyloestradiol wniknie do krążenia ustrojowego, podlega znaczącemu metabolizmowi pierwszego przejścia zarówno w wątrobie, jak i jelitach. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja pierścienia aromatycznego, jednakże powstaje również wiele metabolitów hydroksylowanych i metylowanych. Metabolity te występują w postaci wolnej oraz po sprzęganiu z glukuronianami i siarczanami. Klirens metaboliczny etynyloestradiolu wynosi około 5 ml/min/kg.¹²

Eliminacja

Etynyloestradiol nie jest wydalany w znaczącym stopniu w postaci niezmienionej. Metabolity etynyloestradiolu wydalane są z moczem i żółcią w stosunku 4:6. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 dnia.¹³

Warunki stanu stacjonarnego

Stan równowagi ustala się w drugiej połowie cyklu stosowania produktu. Kumulacja etynyloestradiolu w surowicy charakteryzuje się współczynnikiem równym w przybliżeniu 2,0 do 2,3.¹⁴

Zestawienie głównych parametrów farmakokinetycznych