Właściwości farmakokinetyczne leku Buccolam

Midazolam w postaci roztworu do stosowania w jamie ustnej wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które są kluczowe dla skutecznego i bezpiecznego stosowania w praktyce klinicznej. Parametry farmakokinetyczne różnią się znacząco w zależności od wieku pacjenta, masy ciała oraz współistniejących schorzeń^{1}.

Parametry farmakokinetyczne w grupach wiekowych

Symulowane wartości parametrów farmakokinetycznych oparte na badaniach populacyjnych wykazują istotne różnice między grupami wiekowymi. Dawka 10 mg u wszystkich dorosłych prowadzi do podobnej ekspozycji jak we wszystkich grupach wiekowych populacji pediatrycznej przy odpowiadających im dawkach terapeutycznych^{2}.

Wchłanianie

Midazolam po podaniu na śluzówkę jamy ustnej wykazuje szybkie i wydajne wchłanianie. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 30 minut od podania leku. Całkowita biodostępność midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dorosłych wynosi około 75%, natomiast u dzieci z ciężką postacią malarii i drgawkami szacuje się ją na 87%^{3}.

Dystrybucja

Midazolam charakteryzuje się wysoką lipofilnością i podlega szerokiej dystrybucji w organizmie. Objętość dystrybucji w fazie stacjonarnej po podaniu na śluzówkę jamy ustnej wynosi 5,3 l/kg. Substancja czynna wiąże się z białkami osocza w stopniu 96-98%, głównie z albuminami^{4}.

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że midazolam przenika wolno i w nieznacznym stopniu do płynu mózgowo-rdzeniowego. Lek może również powoli przechodzić przez barierę łożyskową do krążenia płodowego, a niewielkie ilości znajdują się w mleku ludzkim^{5}.

Metabolizm

Biotransformacja midazolamu stanowi główną drogę jego eliminacji z organizmu. Frakcja dawki metabolizowana w wątrobie szacowana jest na 30-60%. Midazolam jest hydroksylowany przez izozym cytochromu P4503A4, a głównym metabolitem w moczu i osoczu jest alfa-hydroksymidazolam^{6}.

Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej stosunek powierzchni pod krzywą dla alfa-hydroksymidazolamu i midazolamu wynosi 0,46 u dzieci oraz 0,28 u dorosłych. W populacyjnym badaniu farmakokinetycznym wykazano, że stężenia metabolitów były większe u młodszych dzieci niż u starszych, co oznacza, że metabolity mają większe znaczenie kliniczne u dzieci niż u dorosłych^{7}.

Eliminacja

Klirens osoczowy midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dzieci wynosi 30 ml/kg/min. Okres półtrwania w początkowej fazie eliminacji wynosi 27 minut, natomiast w końcowej fazie eliminacji – 204 minuty. Midazolam jest wydalany głównie przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) w postaci alfa-hydroksymidazolamu sprzężonego z kwasem glukuronowym. Poniżej 1% podanej dawki odzyskiwane jest w moczu w postaci niezmienionego leku^{8}.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Ekspozycja na midazolam po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u osób dorosłych w wieku od 60 do 70 lat jest podobna do ekspozycji u młodych dorosłych. Jednak u osób w podeszłym wieku ekspozycja może wzrosnąć, ponieważ po dożylnym podaniu okres półtrwania eliminacji może być wydłużony nawet czterokrotnie^{9}.

Osoby otyłe

Średni okres półtrwania midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dorosłych z BMI między 30 a 34 jest podobny jak u dorosłych z BMI między 25 a 30 (8,4 vs 5,5 godziny). U dorosłych z BMI powyżej 34 okres półtrwania może się wydłużyć, co wynika z wzrostu o około 50% objętości dystrybucji skorygowanej względem całkowitej masy ciała. Klirens u osób otyłych nie różni się znacząco od klirensu u pacjentów z prawidłową masą ciała^{10}.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania w fazie eliminacji może być dłuższy, a klirens mniejszy w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników^{11}.

Zaburzenia czynności nerek

Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek jest podobny do tego u zdrowych ochotników. Jednak u pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania może być wydłużony nawet do sześciu razy^{12}.

Zaburzenia serca

Okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony u pacjentów z niewydolnością serca w porównaniu do zdrowych osób^{13}.

Ekspozycja po podaniu drugiej dawki podczas tego samego epizodu napadu

Symulowane dane dotyczące ekspozycji wskazują na istotne zmiany w farmakokinetyce przy podaniu drugiej dawki. Całkowita wartość AUC w przybliżeniu się podwaja, gdy druga dawka jest podana w 10, 30 oraz 60 minut po zastosowaniu pierwszej^{14}.

• Druga dawka po 10 minutach – skutkuje znaczącym wzrostem średniej wartości C_max od 1,7 do 1,9-krotnie
• Druga dawka po 30 minutach – wzrost średniej wartości C_max wynosi 1,3 do 1,6-krotnie
• Druga dawka po 60 minutach – wzrost średniej wartości C_max wynosi 1,2 do 1,5-krotnie

^{15}

Różnice rasowe

Badania kliniczne objęły pacjentów z grup o pochodzeniu japońskim oraz innym. Po ekspozycji na Buccolam nie rozpoznano żadnych różnic w profilu farmakokinetycznym między grupami rasowymi. Dostosowywanie dawki ze względu na pochodzenie nie jest konieczne^{16}.