Mechanizm działania bikalutamidu

Bikalutamid to niesteroidowy antyandrogen (antagonista hormonów), który działa poprzez selektywne wiązanie się z receptorem androgenowym. Lek wykazuje wysoką specyficzność działania bez innej aktywności endokrynnej. Mechanizm działania bikalutamidu polega na wiązaniu się z receptorem androgenowym typu dzikiego (normalnego), co blokuje ekspresję genu i w konsekwencji hamuje stymulację androgenową. Ten proces prowadzi do regresji guza gruczołu krokowego poprzez zahamowanie wpływu androgenów na komórki nowotworowe.¹

Istotnym aspektem klinicznym jest możliwość wystąpienia u niektórych pacjentów zespołu odstawienia androgenów po przerwaniu terapii bikalutamidem, co ma znaczenie przy planowaniu zakończenia leczenia.²

Z farmakologicznego punktu widzenia ważne jest, że bikalutamid jest racematem, jednak jego aktywność przeciwandrogenowa pochodzi prawie wyłącznie z (R)-enancjomeru, co stanowi o specyficzności jego działania terapeutycznego.³

Skuteczność kliniczna w różnych stadiach raka gruczołu krokowego

Rak ograniczony do narządu lub miejscowo zaawansowany bez przerzutów

Skuteczność bikalutamidu w dawce 150 mg oceniono w obszernych badaniach klinicznych obejmujących 8113 pacjentów z rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów. Badania te dotyczyły zarówno raka ograniczonego do narządu (T1-T2, N0 lub Nx, M0), jak i miejscowo zaawansowanego (T3-T4, każde N, M0; T1-T2, N+, M0). Bikalutamid stosowano jako pierwszy rzut leczenia hormonalnego lub jako terapię uzupełniającą po radykalnej prostatektomii czy radioterapii.⁴

Przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 9,7 roku, obiektywną progresję choroby stwierdzono u 36,6% pacjentów otrzymujących bikalutamid i 38,17% pacjentów otrzymujących placebo. Zmniejszenie ryzyka obiektywnej progresji choroby obserwowano w większości grup pacjentów, jednak najwyraźniejsze korzyści odnotowano w grupie pacjentów z dużym ryzykiem progresji.⁵

W przypadku pacjentów z małym ryzykiem progresji choroby, szczególnie po radykalnej prostatektomii, lekarz prowadzący powinien rozważyć optymalny sposób postępowania. W niektórych przypadkach można odroczyć wdrożenie leczenia bikalutamidem do momentu wystąpienia objawów wskazujących na progresję choroby.⁶

Wpływ na przeżycie całkowite

Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 9,7 roku i śmiertelności 31,4% nie zaobserwowano istotnych różnic w ogólnym przeżyciu pomiędzy grupą leczoną bikalutamidem a grupą otrzymującą placebo (współczynnik ryzyka HR = 1,01; 95% przedział ufności CI 0,94 do 1,09). Jednakże szczegółowe analizy podgrup wykazały pewne tendencje w zakresie przeżycia w zależności od zaawansowania choroby i zastosowanego leczenia.⁷

Przeżycie u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego

Szczegółowe dane dotyczące przeżycia wolnego od progresji i całkowitego przeżycia u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego przedstawiają się następująco:⁸

Skuteczność w chorobie miejscowej

W grupie pacjentów z chorobą miejscową (lokalna, bez zaawansowania) na podstawie przeprowadzonych badań stwierdzono, że:⁹

• W przypadku monoterapii bikalutamidem nie zaobserwowano znamiennej różnicy w przeżyciu bez postępu choroby
• W przypadku leczenia uzupełniającego po radioterapii nie wykazano znaczącej różnicy w całkowitym czasie przeżycia (HR = 0,98; 95% CI 0,80 do 1,20)
• W grupie pacjentów po radykalnej prostatektomii również nie zaobserwowano istotnej różnicy w całkowitym czasie przeżycia (HR = 1,03; 95% CI 0,85 do 1,25)

Natomiast w grupie pacjentów z chorobą miejscową poddanych wyłącznie obserwacji (bez innych interwencji), wystąpiła tendencja do zmniejszonego przeżycia w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (HR = 1,15; 95% CI: 1,00 do 1,32). Dlatego stosunek korzyści do ryzyka w przypadku stosowania bikalutamidu w tej grupie pacjentów nie jest korzystny i należy rozważyć inne opcje terapeutyczne.¹⁰

Porównanie z kastracją w miejscowo zaawansowanym raku prostaty

Wykonano również analizę skuteczności bikalutamidu w porównaniu z kastracją u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów (M0). W złożonej analizie dwóch badań obejmujących 480 pacjentów, przy śmiertelności wynoszącej 56% i medianie obserwacji 6,3 roku, nie wykazano istotnej różnicy w zakresie przeżycia między grupą chorych otrzymującą bikalutamid i grupą chorych poddanych kastracji (HR = 1,05; CI 0,81 do 1,36).¹¹

Skuteczność w raku z przerzutami

W przypadku pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (M1) przeprowadzono złożoną analizę 2 badań klinicznych obejmujących 805 pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni. Przy wskaźniku umieralności wynoszącym 43%, wykazano, że leczenie bikalutamidem jest mniej skuteczne niż kastracja w zakresie czasu przeżycia (HR=1,30; CI 1,04 do 1,65). Szacowana różnica przeżycia wynosi 42 dni (6 tygodni) przy średnim czasie przeżycia wynoszącym 2 lata.¹²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem bikalutamidu u dzieci i młodzieży, co jest związane z brakiem wskazań do stosowania tego leku w tej grupie wiekowej.¹³

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Bikalutamid jest niesteroidowym antyandogenem należącym do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów hormonów i substancji podobnych (kod ATC: L02BB03). Jego mechanizm działania polega na selektywnym blokowaniu receptorów androgenowych, co prowadzi do zahamowania stymulacji androgenowej komórek nowotworowych gruczołu krokowego.¹⁴

Skuteczność kliniczna bikalutamidu zależy od stadium zaawansowania choroby i może być różna w zależności od tego, czy jest to rak ograniczony do narządu, miejscowo zaawansowany czy z przerzutami. Najlepsze wyniki osiągane są u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego, szczególnie w grupach wysokiego ryzyka progresji. U pacjentów z rakiem z przerzutami, bikalutamid wykazuje mniejszą skuteczność niż kastracja chirurgiczna lub farmakologiczna.