Właściwości farmakodynamiczne benfotiaminy

Benfotiamina należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako preparaty witaminy B1 (kod ATC: A11DA03). Jest to substancja o właściwościach lipofilnych, stanowiąca analog tiaminy (witaminy B1), który w organizmie ulega biotransformacji do postaci biologicznie czynnej.¹

Mechanizm działania

Benfotiamina działa jako prolek, który w organizmie przekształca się w aktywną formę – tiaminę. Głównym koenzymem powstającym z tiaminy jest pirofosforan tiaminy (TDP), niezbędny składnik wielu procesów biochemicznych.²

Witamina B1 pełni kluczową rolę fizjologiczną, szczególnie w metabolizmie węglowodanów. Jej niedobór prowadzi do rozwoju choroby beri-beri, która może manifestować się w dwóch postaciach: suchej (z dominującymi zaburzeniami neurologicznymi) oraz mokrej (z objawami ze strony układu sercowo-naczyniowego).³

Konsekwencje niedoboru tiaminy dotyczą przede wszystkim układu nerwowego. Do najczęstszych objawów należą zapalenie wielonerwowe oraz porażenie nerwów obwodowych. W przypadku ciężkiego niedoboru mogą wystąpić zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym prowadzące do encefalopatii Wernickiego i neuropatii obwodowych.⁴

Istotny niedobór witaminy B1 wiąże się z poważnymi konsekwencjami klinicznymi i wymaga leczenia poprzez jej suplementację. W przypadku awitaminozy standardowym postępowaniem jest uzupełnienie tiaminy. Obecnie nie istnieją alternatywne, porównywalne metody terapii.⁵

Badania eksperymentalne i kliniczne wskazują, że działanie benfotiaminy wykracza poza proste uzupełnienie niedoborów witaminy B1. Świadczy o tym jej skuteczność w leczeniu polineuropatii cukrzycowej i alkoholowej, co zostało potwierdzone w licznych badaniach klinicznych.⁶

Działanie farmakodynamiczne

Witamina B1 pełni w organizmie dwie zasadnicze funkcje: koenzymatyczną oraz niekoenzymatyczną. Pirofosforan tiaminy (TDP) stanowi podstawową formę koenzymatyczną, powstającą z tiaminy lub benfotiaminy. TDP odgrywa istotną rolę w gospodarce węglowodanowej poprzez:⁷

• Udział w przemianie pirogronianu w acetylo-CoA
• Współdziałanie z transketolazą w cyklu pentozofosforanowym
• Uczestnictwo w przemianie anionu kwasu alfa-ketoglutarowego (alfa-KG) w sukcynylo-CoA podczas cyklu kwasu cytrynowego

Prawidłowe funkcjonowanie układu nerwowego zależy od właściwej podaży tiaminy, ponieważ komórki nerwowe pozyskują energię głównie poprzez tlenowy rozkład glukozy. W warunkach podwyższonego stężenia glukozy we krwi zapotrzebowanie na tiaminę ulega zwiększeniu.⁸

Niedobór witaminy B1 prowadzi do kumulacji pośrednich produktów metabolizmu, takich jak pirogronian, mleczan czy kwas ketoglutarowy w tkankach i krwi. Tiamina hamuje gromadzenie tych toksycznych półproduktów, na które szczególną wrażliwość wykazują mięśnie, mięsień sercowy i ośrodkowy układ nerwowy.⁹

Poza funkcjami koenzymatycznymi, witamina B1 pełni również istotne funkcje niekoenzymatyczne:¹⁰

• Działa jako farmakologiczny antagonista acetylocholiny, co może tłumaczyć zmiany w układzie nerwowym powodowane jej niedoborem
• Uczestniczy w budowie i funkcjonowaniu błon komórkowych
• Przeciwdziała indukowanej cytotoksyczności
• Wykazuje działanie naprawcze w obszarze błony komórkowej
• Posiada właściwości przeciwneuralgiczne

Powyższe funkcje niekoenzymatyczne potwierdzają szeroki zakres biologicznego działania witaminy B1, wykraczający poza klasyczne funkcje metaboliczne.¹¹

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Standardową metodą leczenia schorzeń wywołanych niedoborem witaminy B1 jest jej suplementacja. Takie postępowanie jest powszechnie uznane i szeroko opisywane w literaturze medycznej. Skuteczność benfotiaminy w terapii polineuropatii cukrzycowej i alkoholowej została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo.¹²

Skuteczność w polineuropatii cukrzycowej

Skuteczność benfotiaminy w monoterapii polineuropatii cukrzycowej oceniano w dwóch kluczowych badaniach:¹³

1. Badanie Haupt i wsp. (2005) – pacjentom podawano 400 mg benfotiaminy lub placebo. W grupie otrzymującej lek zaobserwowano statystycznie istotną (p=0,0287) poprawę wyników neuropatii w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Najbardziej znaczącym efektem terapeutycznym było zmniejszenie bólu.¹⁴
2. Badanie BENDIP (Benfotiamine in Diabetic Polyneuropathy; Stracke i wsp. 2008) – 165 pacjentom podawano placebo lub benfotiaminę w dawce 300 mg albo 600 mg. W trakcie 6-tygodniowego leczenia odnotowano istotną poprawę wyników w skali do badania neuropatii NNS (Neuropathy Symptom Score) w grupie przyjmującej benfotiaminę, przy czym większą skuteczność wykazywała dawka 600 mg. W skali do badania ogólnych objawów TSS (Total Symptom Score) największą poprawę obserwowano w odniesieniu do bólu, następnie odrętwienia, pieczenia i parestezji. W długoterminowym, otwartym przedłużeniu badania zaobserwowano dalsze nasilenie korzystnych efektów terapeutycznych. ^{300 mg). W skali do badania ogólnych objawów TSS (Total Symptom Score), największą poprawę obserwowano w kategorii objawów bólowych, następnie – odrętwienia, pieczenia i parestezji. W otwartym długoterminowym przedłużeniu tego badania odnotowana poprawa dodatkowo się nasiliła.”>15}

Ponadto przeprowadzono dwa randomizowane badania z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo (Ledermann, 1989; Stracke, 1996), w których stosowano benfotiaminę w skojarzeniu z witaminami B6 i B12. Wyniki tych badań potwierdziły skuteczność benfotiaminy obserwowaną w badaniach monoterapii.¹⁶

Skuteczność w polineuropatii alkoholowej

Skuteczność benfotiaminy w leczeniu polineuropatii alkoholowej również została potwierdzona w badaniach klinicznych:¹⁷

1. Badanie Woelk i wsp. (1998) – pacjentom podawano benfotiaminę w dawce 320 mg na dobę w tygodniach 1-4, a następnie 120 mg na dobę w tygodniach 5-8, w porównaniu z placebo. W grupie otrzymującej benfotiaminę zaobserwowano statystycznie istotną poprawę wyników neuropatii, funkcji motorycznych i zmniejszenie odczucia drżenia w porównaniu z grupą placebo.¹⁸
2. Wyniki tego badania zostały potwierdzone przez późniejsze prace Anisimova i wsp. (2001) oraz Peters i wsp. (2006).¹⁹

Bezpieczeństwo stosowania

Benfotiamina charakteryzuje się bardzo niską toksycznością i dobrą tolerancją. W badaniach klinicznych udokumentowano jedynie pojedyncze przypadki zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego, takich jak:²⁰

• wzdęcia
• biegunka
• zaparcia
• nudności
• ból brzucha

Związek przyczynowo-skutkowy między tymi objawami a stosowaniem benfotiaminy nie został jeszcze w pełni wyjaśniony i może zależeć od zastosowanej dawki. Ponadto odnotowano bardzo rzadkie przypadki wystąpienia reakcji alergicznych.²¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Doświadczenia dotyczące stosowania witaminy B1 u dzieci opierają się głównie na leczeniu rzadkich form jej niedoboru, takich jak:²²

• dziecięca postać beri-beri
• złośliwa postać beri-beri
• zaburzenia wrodzone
• zaburzenia metabolizmu zależnego od tiaminy

W leczeniu ciężkich niedoborów witaminy B1 u dzieci zazwyczaj wymagane są wysokie dawki. W literaturze zalecane są dawki tiaminy do 200 mg na dobę, a w niektórych przypadkach nawet do 1000 mg na dobę. Mając to na uwadze, można by wnioskować o potrzebie stosowania odpowiednich dawek benfotiaminy.²³

Nie są jednak dostępne dane z badań klinicznych dotyczących stosowania benfotiaminy u dzieci i młodzieży. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku w populacji pediatrycznej do 18 lat. W związku z obecnym stanem wiedzy nie zaleca się stosowania benfotiaminy u dzieci i młodzieży.²⁴