Właściwości farmakodynamiczne

Auglavin PPH (500 mg + 125 mg) należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamazy (kod ATC: J01CR02). Lek zawiera amoksycylinę trójwodną oraz potasu klawulanian, które wykazują synergistyczne działanie przeciwbakteryjne.¹

Mechanizm działania

Amoksycylina jest półsyntetyczną penicyliną należącą do grupy antybiotyków beta-laktamowych. Jej działanie polega na hamowaniu jednego lub więcej enzymów (tzw. białek wiążących penicylinę, PBP) uczestniczących w biosyntezie peptydoglikanu – integralnego składnika ściany komórki bakteryjnej. Zahamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi do osłabienia struktury ściany komórkowej, czego konsekwencją jest liza i śmierć komórki bakteryjnej.²

Skuteczność amoksycyliny jest jednak ograniczona przez wrażliwość na działanie beta-laktamaz – enzymów wytwarzanych przez oporne bakterie. Beta-laktamazy rozkładają cząsteczkę amoksycyliny, przez co jej działanie nie obejmuje drobnoustrojów produkujących te enzymy.³

Kwas klawulanowy posiada strukturę podobną do penicylin, jednak jego rola nie polega na bezpośrednim działaniu przeciwbakteryjnym. Jest inhibitorem beta-laktamaz, unieczynniającym te enzymy i zapobiegającym tym samym degradacji amoksycyliny. Ta właściwość znacząco poszerza spektrum działania produktu leczniczego Auglavin PPH. Sam kwas klawulanowy nie wykazuje klinicznie istotnego działania przeciwbakteryjnego.⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Głównym wyznacznikiem skuteczności amoksycyliny jest czas, w którym jej stężenie utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T >MIC) dla danego patogenu.⁵

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na amoksycylinę z kwasem klawulanowym może wynikać z dwóch głównych mechanizmów:⁶

• Unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne, które nie podlegają hamowaniu przez kwas klawulanowy, w tym enzymy klasy B, C i D⁷
• Zmiana struktury białek wiążących penicylinę (PBP), co prowadzi do zmniejszenia powinowactwa antybiotyku do miejsc docelowych⁸

Dodatkowe mechanizmy mogą obejmować nieprzepuszczalność błony komórkowej bakterii lub działanie pomp wyrzutowych, które usuwają antybiotyk z komórki bakteryjnej. Te czynniki mogą wywoływać oporność lub przyczyniać się do jej wystąpienia, zwłaszcza u bakterii Gram-ujemnych.⁹

Wartości graniczne wrażliwości

Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla amoksycyliny z kwasem klawulanowym zostały ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST – European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).¹⁰

Przedstawione wartości wymagają uwzględnienia następujących aspektów:¹¹

• Wartości dla amoksycyliny określone są przy założeniu stałego stężenia kwasu klawulanowego wynoszącego 2 mg/l podczas badania wrażliwości
• Dla gronkowców wartości graniczne odnoszą się do stężeń oksacyliny
• Dla niektórych drobnoustrojów wartości oparto na parametrach innych penicylin (ampicylina, penicylina benzylowa)
• Wartość graniczna R >8 mg/l dla szczepów opornych zapewnia identyfikację wszystkich izolowanych szczepów posiadających mechanizmy oporności

Należy pamiętać, że częstość występowania oporności wśród bakterii może być zróżnicowana geograficznie i zmieniać się w czasie. Dane lokalne dotyczące wzorców oporności są kluczowe, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W sytuacjach, gdy lokalna częstość występowania oporności podważa skuteczność leku, przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń, zaleca się konsultację ze specjalistą.¹²

Spektrum przeciwbakteryjne

Spektrum przeciwbakteryjne produktu leczniczego Auglavin PPH obejmuje różnorodne drobnoustroje, które można sklasyfikować według wrażliwości na lek.

Szczepy zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:¹³

• Enterococcus faecalis – enterokoki kałowe, które stanowią istotny składnik flory jelitowej
• Gardnerella vaginalis – bakteria związana z bakteryjnym zapaleniem pochwy
• Staphylococcus aureus wrażliwy na metycylinę (MSSA) – gronkowiec złocisty odpowiedzialny za wiele zakażeń skóry i tkanek miękkich
• Gronkowce koagulazo-ujemne wrażliwe na metycylinę – grupa gronkowców często kolonizujących skórę
• Streptococcus agalactiae (paciorkowiec grupy B) – istotny czynnik zakażeń okołoporodowych
• Streptococcus pneumoniae (pneumokok) – główny patogen zakażeń dróg oddechowych
• Streptococcus pyogenes (paciorkowiec grupy A) i inne paciorkowce beta-hemolizujące – powodujące zakażenia gardła i skóry
• Grupa Streptococcus viridans – paciorkowce zieleniejące, część flory jamy ustnej

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁴

• Capnocytophaga spp. – bakterie związane z zakażeniami jamy ustnej i układowymi
• Eikenella corrodens – patogen powiązany z zakażeniami ran po ugryzieniach
• Haemophilus influenzae – istotny czynnik zakażeń dróg oddechowych i ucha środkowego
• Moraxella catarrhalis – częsta przyczyna zapalenia ucha środkowego i zatok
• Pasteurella multocida – bakteria często izolowana z zakażeń po ugryzieniach zwierząt

Bakterie beztlenowe:¹⁵

• Bacteroides fragilis – kluczowy patogen beztlenowy w zakażeniach jamy brzusznej
• Fusobacterium nucleatum – składnik flory jamy ustnej, związany z zakażeniami mieszanymi
• Prevotella spp. – bakterie beztlenowe występujące często w zakażeniach jamy ustnej

Szczepy, w których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:¹⁶

• Enterococcus faecium – enterokoki wykazujące naturalnie niższą wrażliwość na penicyliny niż E. faecalis, z tendencją do nabywania oporności

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁷

• Escherichia coli – pałeczka okrężnicy, częsty czynnik zakażeń układu moczowego i innych
• Klebsiella oxytoca – pałeczki powodujące zakażenia układ moczowego i oddechowego
• Klebsiella pneumoniae – ważny patogen szpitalny odpowiedzialny za zapalenie płuc i inne zakażenia
• Proteus mirabilis – patogen układu moczowego o charakterystycznej ruchliwości
• Proteus vulgaris – bakteria związana z zakażeniami ran i układu moczowego

Drobnoustroje o oporności naturalnej

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁸

• Acinetobacter sp. – patogeny związane z zakażeniami szpitalnymi o istotnej oporności
• Citrobacter freundii – bakteria jelitowa naturalnie oporna na amoksycylinę z kwasem klawulanowym
• Enterobacter sp. – organizmy związane z zakażeniami szpitalnymi, posiadające indukowalne beta-laktamazy
• Legionella pneumophila – wewnątrzkomórkowy patogen odpowiedzialny za legionelozę
• Morganella morganii – bakteria oportunistyczna z naturalną odpornością na liczne antybiotyki
• Providencia spp. – patogeny układu moczowego o wielolekowej oporności
• Pseudomonas sp. – bakterie o złożonych mechanizmach oporności, w tym nieprzepuszczalności błon komórkowych
• Serratia sp. – bakterie produkujące beta-laktamazy oporne na działanie kwasu klawulanowego
• Stenotrophomonas maltophilia – patogen o wysokim poziomie oporności na większość antybiotyków beta-laktamowych

Inne drobnoustroje naturalnie oporne:¹⁹

• Chlamydophila pneumoniae – patogen wewnątrzkomórkowy odpowiedzialny za atypowe zapalenie płuc
• Chlamydophila psittaci – czynnik etiologiczny ornitozy
• Coxiella burnetti – bakteria powodująca gorączkę Q
• Mycoplasma pneumoniae – patogen atypowy, bez ściany komórkowej, powodujący zapalenie płuc

Istotne uwagi kliniczne

Warto podkreślić, że wszystkie gronkowce oporne na metycylinę (MRSA) wykazują również oporność na amoksycylinę z kwasem klawulanowym.²⁰

Produkt Auglavin PPH w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 500 mg + 125 mg nie powinien być stosowany w leczeniu zakażeń wywołanych przez Streptococcus pneumoniae opornego na penicyliny.²¹

Należy zauważyć, że w niektórych krajach Unii Europejskiej raportowano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwości w ponad 10% izolowanych szczepów patogenów.²²