Właściwości farmakodynamiczne
ApoRami 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne ramiprylu

ApoRami (ramipryl) należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE), oznaczonej kodem ATC C09AA05. Lek wywiera szerokie spektrum działań farmakodynamicznych, które mają kluczowe znaczenie w terapii chorób układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania ramiprylu opiera się na aktywności jego czynnego metabolitu – ramiprylatu. Ramiprylat powstaje w wyniku przekształcenia proleku ramiprylu i wykazuje zdolność hamowania karboksypeptydazy dipeptydylowej I (znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II). Enzym ten pełni dwie istotne funkcje w organizmie: katalizuje konwersję angiotensyny I do angiotensyny II (substancji o silnym działaniu naczyniokurczącym) oraz odpowiada za rozpad bradykininy (substancji naczyniorozkurczowej). Hamowanie tych procesów przez ramiprylat prowadzi do:

• zmniejszenia powstawania angiotensyny II
• zahamowania rozkładu bradykininy

Skutkiem tych działań jest rozkurcz naczyń krwionośnych. Dodatkowo, z uwagi na fakt, że angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, działanie ramiprylu powoduje również zmniejszenie wydzielania tego hormonu. Warto podkreślić, że u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (populacja zwykle cechująca się małą aktywnością reninową osocza) odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE jest zazwyczaj słabsza niż u pacjentów pozostałych ras.²

Działanie hipotensyjne

Podawanie ramiprylu w terapii nadciśnienia tętniczego prowadzi do znaczącego obniżenia oporu w obwodowych naczyniach tętniczych, przy czym nie obserwuje się istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w filtracji kłębuszkowej. Obniżenie ciśnienia tętniczego występuje zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia częstości pracy serca.³

Profil czasowy działania hipotensyjnego ramiprylu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Początek działania: efekt hipotensyjny pojedynczej dawki jest zauważalny po 1-2 godzinach od doustnego przyjęcia
• Maksymalne działanie: szczytowy efekt hipotensyjny pojawia się zazwyczaj po 3-6 godzinach od przyjęcia leku
• Czas działania: efekt obniżający ciśnienie tętnicze utrzymuje się zwykle przez 24 godziny

W przypadku długotrwałej terapii, maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe ujawnia się po 3-4 tygodniach stosowania leku. Istotne jest, że efekt ten utrzymuje się w trakcie długoterminowego leczenia, co potwierdzono w badaniach trwających 2 lata. Istotną cechą ramiprylu jest to, że nagłe przerwanie jego stosowania nie prowadzi do gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego (efektu z odbicia).⁴

Zastosowanie w niewydolności serca

Ramipryl wykazuje skuteczność jako leczenie uzupełniające u pacjentów z niewydolnością serca w czynnościowych klasach II-IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association). Pacjenci w tych badaniach byli już leczeni diuretykami i opcjonalnie glikozydami nasercowymi. Zastosowanie ramiprylu przynosiło korzystne efekty hemodynamiczne, takie jak:

• obniżenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory
• zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• zwiększenie pojemności minutowej serca
• podwyższenie wskaźnika sercowego

Ponadto ramipryl zmniejsza aktywację neuroendokrynną towarzyszącą niewydolności serca.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Profilaktyka sercowo-naczyniowa i ochrona nerek

Skuteczność ramiprylu w profilaktyce sercowo-naczyniowej została potwierdzona w badaniu klinicznym HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). W tym kontrolowanym placebo badaniu ramipryl dołączano do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów z podwyższonym ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego. Kwalifikowano pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub z cukrzycą i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, obniżone stężenie lipoprotein o niskiej gęstości lub palenie tytoniu).⁶

Badanie HOPE wykazało, że ramipryl istotnie statystycznie obniża częstość występowania pierwszorzędowych złożonych punktów końcowych, obejmujących: zawały mięśnia sercowego, zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i udary – zarówno analizowanych pojedynczo, jak i łącznie.⁷

Wyniki badania MICRO-HOPE, stanowiącego uprzednio zdefiniowany punkt badania HOPE, dotyczyły wpływu dołączenia 10 mg ramiprylu do standardowej terapii w porównaniu z placebo u 3577 pacjentów w wieku ≥ 55 lat (bez górnego limitu wieku). Badani pacjenci w większości cierpieli na cukrzycę typu 2 i posiadali przynajmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, przy czym mogli mieć prawidłowe lub podwyższone ciśnienie tętnicze. W pierwotnej analizie wykazano, że jawna nefropatia wystąpiła u 6,5% uczestników w grupie ramiprylu (117 pacjentów) w porównaniu do 8,4% w grupie placebo (149 pacjentów), co przekłada się na względne zmniejszenie ryzyka o 24% (95% CI [3-40], p = 0,027).⁸

Działanie nefroprotekcyjne ramiprylu potwierdzono również w badaniu REIN (Ramipril Efficacy In Nephropathy). To wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych zostało zaprojektowane w celu oceny wpływu ramiprylu na tempo zmniejszania się filtracji kłębuszkowej (GFR). W badaniu wzięło udział 352 pacjentów w wieku 18-70 lat z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym, cierpiących na przewlekłą nefropatię o etiologii innej niż cukrzycowa, z łagodnym (średnie wydalanie białka z moczem > 1 i < 3 g/24 godz.) lub ciężkim białkomoczem (≥ 3 g/24 godz.). ^{1 i 9}

Analiza w podgrupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (zakończona wcześniej ze względu na korzyści w grupie leczonej ramiprylem) wykazała, że:

• Średnie obniżenie GFR na miesiąc było niższe w grupie ramiprylu (-0,54 ± 0,66 ml/min/miesiąc) niż w grupie placebo (-0,88 ± 1,03 ml/min/miesiąc), p = 0,038
• Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03–0,65] ml/min/miesiąc, co przekłada się na około 4 ml/min/rok
• Punkt końcowy w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD, wymagającej hemodializy lub przeszczepu nerki) osiągnęło 23,1% pacjentów w grupie ramiprylu wobec 45,5% w grupie placebo (p = 0,02)

Wyniki te podkreślają istotne działanie nefroprotekcyjne ramiprylu.¹⁰

Badania dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II

Przeprowadzono dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes). Badania te miały na celu ocenę jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II:

• Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych
• Badanie VA NEPHRON-D włączało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową

Oba badania wykazały brak istotnych korzyści dotyczących parametrów nerkowych i/lub wyników w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym wzroście ryzyka występowania działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie, w porównaniu z monoterapią.¹¹

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie dla całej klasy tych leków. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.¹²

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren, w tym:

• częstszych zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu do grupy placebo
• częstszego występowania zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek

Wyniki te dodatkowo potwierdzają konieczność ostrożności przy łączeniu leków działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron.¹³

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Badanie AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) objęło ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem rozpoczynano w ciągu 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy uzyskano następujące wyniki:

• Umieralność w grupie ramiprylu wynosiła 16,9%
• Umieralność w grupie placebo wynosiła 22,6%

Oznacza to bezwzględne zmniejszenie umieralności o 5,7% oraz względne zmniejszenie ryzyka o 27% (95% CI: od 11% do 40%). Wyniki te jednoznacznie wskazują na znaczące korzyści kliniczne ze stosowania ramiprylu w prewencji wtórnej po zawale mięśnia sercowego.¹⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność ramiprylu w populacji pediatrycznej oceniano w randomizowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby:

• Pierwsze badanie objęło 244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (73% z pierwotnym nadciśnieniem) w wieku 6-16 lat. Pacjenci otrzymywali ramipryl w małych, średnich lub dużych dawkach dostosowanych do masy ciała, aby osiągnąć stężenie ramiprylatu porównywalne z uzyskiwanym u dorosłych (1,25 mg, 5 mg i 20 mg). Po 4 tygodniach leczenia ramipryl okazał się nieskuteczny w obniżaniu ciśnienia skurczowego, natomiast w największej dawce skutecznie zmniejszał ciśnienie rozkurczowe. U dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem ramipryl w średniej i dużej dawce istotnie obniżał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze.
• Drugie badanie (typu „odstawieniowego”) objęło 218 pacjentów w wieku 6-16 lat (75% z pierwotnym nadciśnieniem). Nie zaobserwowano w nim wyraźnego efektu zależnego od dawki ramiprylu w okresie 4-tygodniowej obserwacji. Ciśnienie tętnicze (zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe) uległo niewielkiemu obniżeniu, ale nie powróciło do wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie dla żadnej z trzech badanych dawek ramiprylu (małej: 0,625-2,5 mg, średniej: 2,5-10 mg, dużej: 5-20 mg, dostosowanych do masy ciała).

W badanej populacji pediatrycznej nie zaobserwowano liniowej zależności odpowiedzi od dawki ramiprylu, co sugeruje odmienną farmakokinetykę i farmakodynamikę leku u dzieci w porównaniu z dorosłymi.¹⁵