Mechanizm działania atorwastatyny

Atorwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, a dokładniej do inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Jest to selektywny, kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy HMG-CoA, który ogranicza szybkość syntezy cholesterolu poprzez hamowanie przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu.¹

W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL) i transportowane w osoczu do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny o małej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL).²

Efekty farmakodynamiczne

Mechanizm działania atorwastatyny polega na zmniejszaniu stężenia cholesterolu i lipoprotein w osoczu poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA oraz biosyntezy cholesterolu w wątrobie. Jednocześnie lek prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm LDL.³

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz liczbę cząstek LDL. Dodatkowo lek prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL, wywołując korzystne zmiany jakościowe w krążących cząstkach LDL. Jest skuteczna w redukcji LDL-C nawet u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na standardowe leczenie zmniejszające stężenie lipidów.⁴

Skuteczność kliniczna

Zależność odpowiedzi od wielkości dawki

W badaniach nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki udowodniono, że atorwastatyna zmniejsza stężenie:

• całkowitego cholesterolu o 30-46%
• LDL-C o 41-61%
• apolipoproteiny B o 34-50%
• triglicerydów o 14-33%

Jednocześnie powoduje różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Efekty te są spójne u pacjentów z różnymi typami hipercholesterolemii, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, również u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.⁵

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁶

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym otwartym badaniu prowadzonym z wykorzystaniem procedury „compassionate use” (z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości), przebadano 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg na dobę.⁷

Wpływ na miażdżycę tętnic wieńcowych – badanie REVERSAL

W badaniu REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniano wpływ intensywnej terapii hipolipemizującej atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych. Badanie było randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Ocena prowadzona była za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) podczas angiografii u pacjentów z chorobą wieńcową. IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów.⁸

W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie atorwastatyny i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Różnica między skutecznością atorwastatyny a prawastatyny okazała się statystycznie znamienna (p=0,02).⁹

Atorwastatyna istotnie wpłynęła na parametry lipidowe w porównaniu z prawastatyną:

• Zmniejszenie LDL-C z 3,89 ± 0,7 mmol/l do 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) w grupie atorwastatyny, w porównaniu do 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) w grupie prawastatyny (p<0,0001)
• Zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (vs 18,4% w grupie prawastatyny, p<0,0001)
• Zmniejszenie średniego stężenia TG o 20% (vs 6,8% w grupie prawastatyny, p<0,0009)
• Zmniejszenie średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (vs 22,0% w grupie prawastatyny, p<0,0001)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 2,9% (vs 5,6% w grupie prawastatyny, różnica nieistotna statystycznie)
• Zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4% (vs 5,2% w grupie prawastatyny, p<0,0001)<sup data-drug="Apo-Atorva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynę o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną zmniejszenie to wynosiło średnio 5,2% (p10

Należy zaznaczyć, że profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne. Wyniki uzyskano po zastosowaniu dawki 80 mg, dlatego nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. W badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe, dlatego znaczenie kliniczne tych wyników w kontekście pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych pozostaje nieustalone.¹¹

Ostry zespół wieńcowy – badanie MIRACL

W badaniu MIRACL oceniano stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni.¹²

Atorwastatyna w dawce 80 mg na dobę wydłużała czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, który obejmował:

• zgon bez względu na przyczynę
• zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem
• zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją
• dławicę piersiową z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagającą hospitalizacji

Powyższe wyniki wskazują na zmniejszenie ryzyka o 16% (p=0,048). Największy wpływ miało zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%). Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z profilem opisanym w charakterystyce produktu leczniczego.¹³

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym – badanie ASCOT-LLA

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Uczestnikami byli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, bez wcześniejszego zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, ze stężeniem cholesterolu całkowitego ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Wszyscy pacjenci wykazywali co najmniej 3 z predefiniowanych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.^{6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.”>14}

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym na amlodypinie lub atenololu) oraz atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). Mediana czasu obserwacji wynosiła 3,3 roku.¹⁵

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51).¹⁶

W analizie podgrup wykazano, że:

• Korzystne działanie atorwastatyny obserwowano u mężczyzn (81% badanych), ale nie u kobiet (19% badanych), prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet
• Śmiertelność całkowita i z przyczyn sercowo-naczyniowych była liczbowo wyższa u kobiet, lecz różnice nie były statystycznie znamienne
• Występowała znamienna zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego – u pacjentów leczonych amlodypiną ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego było istotnie niższe (HR 0,47, p=0,00008) niż u pacjentów leczonych atenololem (HR 0,83, p=0,287)¹⁷

Badanie CARDS u pacjentów z cukrzycą

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano w badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study). Było to randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie prowadzone w warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku 40-75 lat, bez historii chorób układu krążenia, ze stężeniem LDL-C ≤4,14 mmol/l (≤160 mg/dl) i stężeniem TG ≤6,78 mmol/l (≤600 mg/dl). Wszyscy pacjenci mieli co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.¹⁸

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410). Mediana czasu obserwacji wynosiła 3,9 roku.¹⁹

* Ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe obejmowały: AMI zakończony lub niezakończony zgonem, niemy MI, zgon z powodu ostrej CHD, niestabilną dławicę piersiową, CABG, PTCA, rewaskularyzację, udar mózgu
** Zawał mięśnia sercowego obejmował: zawał serca zakończony lub niezakończony zgonem, ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego²⁰

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku oraz wyjściowego stężenia LDL-C. Zaobserwowano korzystną tendencję dotyczącą wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).²¹

Ponowny udar mózgu – badanie SPARCL

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniano wpływ atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średnia wieku: 63 lata), a średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło 133 mg/dl (3,4 mmol/l).²²

Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w grupie placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.²³

Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko wystąpienia podstawowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność ze wszystkich przyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo.²⁴

Analiza post-hoc wykazała, że atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała częstość występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01), ale zwiększała częstość udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.²⁵

Ryzyko udarów krwotocznych było zwiększone u pacjentów:

• Z przebytym wcześniej udarem krwotocznym – HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57 (7/45 dla atorwastatyny wobec 2/48 dla placebo)
• Z przebytym wcześniej udarem lakunarnym – HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61 (20/708 dla atorwastatyny wobec 4/701 dla placebo)²⁶

Jednocześnie u pacjentów z udarem lakunarnym w wywiadzie zmniejszyło się ryzyko udaru niedokrwiennego (79/708 dla atorwastatyny wobec 102/701 dla placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Istnieje możliwość, że całkowite ryzyko udaru mózgu jest zwiększone u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym przyjmujących atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę.²⁷

Umieralność ze wszystkich przyczyn wynosiła 15,6% (7/45) w grupie leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w grupie placebo u pacjentów z przebytym udarem krwotocznym. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym umieralność wynosiła 10,9% (77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo.²⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu oceniono właściwości farmakokinetyczne, farmakodynamiczne oraz profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży (w wieku 6-17 lat) z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Badanie objęło 39 uczestników, podzielonych na dwie kohorty:

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera
• Kohorta B: 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera²⁹

Początkowa dawka atorwastatyny wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia na dobę w Kohorcie A oraz 10 mg w postaci tabletki na dobę w Kohorcie B. Dawka mogła być podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w 4. tygodniu oraz jeśli lek był dobrze tolerowany.<sup data-drug="Apo-Atorva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia na dobę, a w Kohorcie B wynosiła 10 mg w postaci tabletki na dobę. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C 30

Już w 2. tygodniu u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach. W 8. tygodniu średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.³¹

W kolejnym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, a następnie fazą otwartą, wzięło udział 187 chłopców i dziewcząt po pierwszej miesiączce w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników randomizowano do grupy atorwastatyny (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali atorwastatynę przez kolejne 26 tygodni.³²

Dawkowanie rozpoczynano od 10 mg atorwastatyny raz na dobę przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie zwiększano do 20 mg, jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l. Podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l) w grupie atorwastatyny, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo.^{3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania.”>33}

W dodatkowym badaniu porównującym atorwastatynę i kolestypol u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).<sup data-drug="Apo-Atorva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p34

W badaniu typu compassionate use u 46 dzieci z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) leczonych atorwastatyną w dawce dostosowanej do reakcji na lek (niektórzy otrzymywali 80 mg na dobę) przez 3 lata, stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.³⁵

Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.³⁶

Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci:

• W wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii
• W wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz w prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych³⁷