Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Apenal 100 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Apenal

Paracetamol w dawkach terapeutycznych nie wykazuje działania toksycznego, jednak jego bezpieczeństwo zostało szczegółowo zbadane w warunkach przedklinicznych, obejmujących różne modele zwierzęce oraz ocenę wielu parametrów toksykologicznych. Poniżej przedstawiono dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania paracetamolu zawartego w leku Apenal.¹

Toksyczność ostra i zmiany narządowe

Martwica środkowego zrazika wątroby występuje wyłącznie po zastosowaniu bardzo dużych dawek paracetamolu zarówno u ludzi, jak i u zwierząt. Jest to jeden z najpoważniejszych objawów ostrego zatrucia paracetamolem. Przy bardzo dużych dawkach paracetamol powoduje również methemoglobinemię oraz hemolizę oksydacyjną, co zaobserwowano głównie u psów i kotów, a w bardzo rzadkich przypadkach również u ludzi.²

Toksyczność przewlekła i podprzewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej, podprzewlekłej i ostrej przeprowadzonych na gryzoniach (szczury i myszy) zaobserwowano szereg zmian patologicznych, w tym:

• Zmiany chorobowe w obrębie przewodu pokarmowego – obejmujące zapalenie śluzówki i uszkodzenia błony
• Zmiany w morfologii krwi – wpływ na parametry hematologiczne
• Zmiany zwyrodnieniowe wątroby – włącznie z martwicą hepatocytów
• Zmiany zwyrodnieniowe w miąższu nerek – uszkodzenie kanalików nerkowych

Te zmiany patologiczne przypisywane są zarówno mechanizmowi działania paracetamolu, jak i jego metabolizmowi. Istotne jest, że podobnie jak u ludzi, za działania toksyczne oraz odpowiadające im zmiany narządowe odpowiedzialne są przede wszystkim metabolity paracetamolu.³

Długotrwałe stosowanie paracetamolu

Podczas długotrwałego stosowania paracetamolu (około 1 roku) w dawkach terapeutycznych, opisywano bardzo rzadkie przypadki odwracalnego, przewlekłego, agresywnego zapalenia wątroby. Istotne jest, że objawy zatrucia mogą pojawić się już po 3 tygodniach leczenia, nawet przy stosowaniu dawek podtoksycznych. Z tego względu paracetamol nie powinien być przyjmowany przez dłuższy czas lub w dużych dawkach.⁴

Potencjał genotoksyczny

Dodatkowe badania przedkliniczne nie wykazały ryzyka genotoksyczności związanego z przyjmowaniem paracetamolu w dawkach terapeutycznych, czyli nietoksycznych. Paracetamol w standardowych dawkach leczniczych nie wykazuje działania mutagennego ani nie powoduje uszkodzeń materiału genetycznego.⁵

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania prowadzone na szczurach i myszach nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie paracetamolu stosowanego w dawkach, które nie wykazują działania hepatotoksycznego. Nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania nowotworów w modelach zwierzęcych przy stosowaniu dawek nieuszkadzających wątroby.⁶

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Należy zaznaczyć, że konwencjonalne badania kliniczne zgodnie z aktualnie obowiązującymi standardami dotyczącymi oceny toksycznego wpływu paracetamolu na rozród i rozwój potomstwa nie są dostępne. Brakuje zatem pełnych danych w tym zakresie według współczesnych wymogów regulacyjnych.⁷

Wpływ na płodność

Badania nad przewlekłą toksycznością paracetamolu przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że duże dawki tego leku mogą powodować:

• Atrofię jąder – zmniejszenie masy i zaburzenie funkcji jąder
• Hamowanie spermatogenezy – zaburzenie procesu powstawania plemników

Znaczenie tych danych w odniesieniu do ludzi nie zostało jednoznacznie określone i wymaga dalszych badań. Należy jednak zachować ostrożność przy długotrwałym stosowaniu wysokich dawek paracetamolu u pacjentów w wieku rozrodczym.⁸

Mechanizmy toksyczności

Przedkliniczne dane wskazują, że toksyczność paracetamolu jest ściśle związana z jego metabolizmem. W warunkach prawidłowych, większość paracetamolu jest metabolizowana w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym i siarkowym. Niewielka część (zwykle około 5-10%) jest metabolizowana przez cytochrom P450 (głównie CYP2E1) do reaktywnego metabolitu N-acetylo-p-benzochinono-iminy (NAPQI). W warunkach terapeutycznych NAPQI jest szybko neutralizowany przez sprzężenie z glutationem i eliminowany z organizmu. Przy przedawkowaniu, kiedy drogi sprzęgania z kwasem glukuronowym i siarkowym są nasycone, a zasoby glutationu wyczerpane, NAPQI kumuluje się i reaguje z grupami sulfhydrylowymi białek wątrobowych, prowadząc do uszkodzenia hepatocytów i martwicy wątroby.⁹