Właściwości farmakodynamiczne

Anagrelid należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki przeciwnowotworowe” i jest sklasyfikowany kodem ATC: L01XX35. Jest to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu nadpłytkowości w przebiegu chorób mieloproliferacyjnych, charakteryzująca się zdolnością do selektywnego zmniejszania liczby płytek krwi poprzez wpływ na megakariocytopoezę.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania kliniczne wykazały wyraźny wpływ anagrelidu na parametry układu sercowo-naczyniowego, w szczególności na częstość akcji serca oraz odstęp QTc. Efekty te oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu z udziałem zdrowych dorosłych mężczyzn i kobiet. W badaniu analizowano dwie dawki anagrelidu: pojedynczą dawkę 0,5 mg oraz 2,5 mg.²

Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w pierwszych 12 godzinach po podaniu leku, przy czym najwyższą częstość stwierdzono w okresie, gdy stężenie produktu we krwi osiągało wartości maksymalne. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg, natomiast dla dawki 2,5 mg ten parametr osiągnął wartość +29,1 uderzeń na minutę.³

Równocześnie zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obydwu badanych dawek, które korelowało czasowo z okresem zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana średniego odstępu QTcF (skorygowanego według wzoru Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg.⁴

Mechanizm działania

Głównym efektem farmakodynamicznym anagrelidu jest zależne od dawki zmniejszenie liczby płytek krwi. Co istotne, dokładny mechanizm tego działania nie został w pełni poznany. Interesującym aspektem farmakodynamiki anagrelidu jest swoistość gatunkowa jego działania dla ludzi – nie ma dostępnych danych potwierdzających działanie zmniejszające liczbę płytek w żadnym doświadczalnym modelu zwierzęcym.⁵

Na podstawie dostępnych danych zakłada się, że anagrelid działa za pośrednictwem metabolitu, który powstaje wyłącznie w organizmie człowieka, co może tłumaczyć obserwowaną swoistość gatunkową.⁶

Wpływ na megakariocyty

Badania in vitro megakariocytopoezy u ludzi dostarczyły istotnych informacji na temat mechanizmu działania anagrelidu. Wykazano, że działanie hamujące tworzenie się płytek krwi u człowieka zachodzi poprzez:

• Opóźnienie dojrzewania megakariocytów
• Zmniejszenie rozmiarów megakariocytów
• Redukcję ploidalności megakariocytów

Podobne efekty zaobserwowano również in vivo podczas analizy próbek pobranych z biopsji szpiku kostnego od pacjentów leczonych anagrelidem.⁷

Wpływ na inne parametry hematologiczne

Istotną cechą anagrelidu jest jego selektywne działanie na linie płytkową. Podczas stosowania w dawkach terapeutycznych, lek nie powoduje znaczących zmian dotyczących krwinek białych i parametrów krzepnięcia. Obserwowano jedynie niewielkie zmiany dotyczące krwinek czerwonych, co potwierdza specyficzność działania anagrelidu na megakariocytopoezę.⁸

Działanie w dużych dawkach

Należy zaznaczyć, że przy zastosowaniu dużych dawek nieterapeutycznych anagrelid wykazuje dodatkowe działania farmakodynamiczne, takie jak:

• Hamowanie fosfodiesterazy c-AMP
• Hamowanie indukowanej przez ADP agregacji trombocytów
• Hamowanie indukowanej przez kolagen agregacji trombocytów

Efekty te nie są jednak obserwowane podczas stosowania standardowych dawek terapeutycznych.⁹