Żółtaczka noworodkowa – Patofizjologia i mechanizm

Żółtaczka noworodkowa
Patofizjologia i mechanizm

Żółtaczka noworodkowa jest klinicznym objawem hiperbilirubinemii, charakteryzującym się żółtym zabarwieniem skóry i twardówek, wynikającym z podwyższonego stężenia bilirubiny w surowicy. Wyróżnia się dwa typy hiperbilirubinemii: niezwiązaną (pośrednią) i związaną (bezpośrednią), z których większość przypadków u noworodków to hiperbilirubinemia niezwiązana. Patogeneza żółtaczki noworodkowej jest wieloczynnikowa i obejmuje zwiększoną produkcję bilirubiny (6-8 mg/kg/dzień u noworodków vs. 3-4 mg/kg/dzień u dorosłych), niedojrzałość enzymatyczną (niska aktywność UDP-glukuronylotransferazy do około 14 tygodnia życia), zwiększone krążenie wątrobowo-jelitowe oraz czynniki genetyczne (np. zespół Gilberta, niedobór G6PD). Fizjologiczna żółtaczka noworodkowa osiąga szczytowe stężenia bilirubiny całkowitej (TSB) na poziomie 5-6 mg/dl (86-103 μmol/l), a zaostrzone formy mogą sięgać 7-17 mg/dl (104-291 μmol/l). Patologiczna żółtaczka definiowana jest przez pojawienie się w ciągu pierwszych 24 godzin życia, wzrost TSB >5 mg/dl (86 μmol/l) na dobę lub stężenie >17 mg/dl (290 μmol/l), często związana z hemolizą, infekcjami, zaburzeniami genetycznymi lub anatomicznymi.

Patofizjologia żółtaczki noworodkowej

Żółtaczka noworodkowa to kliniczny objaw podwyższonego stężenia bilirubiny w surowicy (hiperbilirubinemia), który prowadzi do żółtego zabarwienia skóry i twardówek noworodka. Wyróżniamy dwa główne typy hiperbilirubinemii noworodkowej: niezwiązaną (pośrednią) i związaną (bezpośrednią). U większości noworodków przyczyną żółtaczki klinicznej jest hiperbilirubinemia niezwiązana. Jednakże niektóre niemowlęta mają hiperbilirubinemię związaną, która zawsze jest patologiczna i wskazuje na podstawową przyczynę medyczną lub chirurgiczną¹.

Podstawowe mechanizmy powstawania żółtaczki

Patologiczna żółtaczka u noworodków związana jest z kilkoma mechanizmami: zwiększoną produkcją bilirubiny w układzie siateczkowo-śródbłonkowym, upośledzonym wychwytem wątrobowym, niewystarczającą koniugacją bilirubiny oraz nasilonym krążeniem wątrobowo-jelitowym bilirubiny². W większości przypadków żółtaczka fizjologiczna u noworodków wynika z jednoczesnego wystąpienia dwóch zjawisk: zwiększonej produkcji bilirubiny w wyniku rozpadu erytrocytów płodowych (co jest rezultatem krótszego okresu życia erytrocytów płodowych i wyższej masy erytrocytów u noworodków) oraz obniżonej zdolności wydalniczej wątroby³.

Przemiany bilirubiny i ich zaburzenia

Bilirubina jest produkowana w układzie siateczkowo-śródbłonkowym jako końcowy produkt katabolizmu hemu i powstaje w wyniku reakcji utleniania-redukcji. Około 75% bilirubiny pochodzi z hemoglobiny, ale do jej powstawania przyczynia się również degradacja mioglobiny, cytochromów i katalazy³. Noworodki produkują bilirubinę w tempie około 6-8 mg/kg/dzień, co jest ponad dwukrotnie większe niż u dorosłych (3-4 mg/kg/dzień)⁴.

W krwiobiegu bilirubina niezwiązana łączy się z albuminą. Niewielka frakcja niezwiązanej bilirubiny w surowicy nie jest związana z albuminą. Ta wolna bilirubina może przenikać przez błony zawierające lipidy, w tym barierę krew-mózg, prowadząc do neurotoksyczności⁵. Obecność endogennych i egzogennych konkurentów wiązania (np. niektórych leków) również zmniejsza powinowactwo albuminy do bilirubiny⁵.

Po dotarciu do wątroby bilirubina jest transportowana do komórek wątroby, gdzie wiąże się z ligandyną. Wychwyt bilirubiny do hepatocytów zwiększa się wraz ze wzrostem stężenia ligandyny⁵. Bilirubina jest następnie wiązana z kwasem glukuronowym (koniugowana) w siateczce śródplazmatycznej hepatocytu w reakcji katalizowanej przez urydyno-difosfoglukuronylotransferazę (UDPGT). Koniugacja bilirubiny jest biologicznie istotna, ponieważ przekształca cząsteczkę bilirubiny nierozpuszczalną w wodzie w cząsteczkę rozpuszczalną w wodzie⁵.

Czynniki wpływające na metabolizm bilirubiny

U noworodków, szczególnie wcześniaków, występuje kilka czynników, które przyczyniają się do fizjologicznej hiperbilirubinemii⁶:

Zwiększona produkcja: płodowe erytrocyty mają wyższy wskaźnik obrotu; noworodki produkują dwukrotnie więcej bilirubiny dziennie niż dorośli (w przeliczeniu na kilogram masy ciała)⁶.
Zmniejszony klirens: noworodki mają stosunkowo niską aktywność UDP-glukuronylotransferazy (wzrasta ona do około 14 tygodnia życia)⁶.
Wolna perystaltyka jelit w pierwszych dniach po urodzeniu, gdy ustala się karmienie, co zwiększa niewielkie ilości reabsorpcji bilirubiny przez krążenie wątrobowo-jelitowe⁶.

Patogeneza żółtaczki fizjologicznej

Fizjologiczna żółtaczka noworodkowa odnosi się do przejściowego wzrostu poziomu bilirubiny w surowicy u noworodków urodzonych o czasie w pierwszym tygodniu życia, po którym następuje stały spadek w ciągu kilku następnych tygodni do normalnych poziomów występujących u dorosłych. Średnie szczytowe stężenie bilirubiny w surowicy (TSB) w żółtaczce fizjologicznej waha się między 5 a 6 mg/dl (86-103 μmol/l). O zaostrzonej formie żółtaczki fizjologicznej mówimy, gdy poziomy TSB sięgają wartości 7-17 mg/dl (104-291 μmol/l)⁷.

Czynniki, które przyczyniają się do rozwoju fizjologicznej hiperbilirubinemii u noworodków, obejmują zwiększone obciążenie bilirubiną z powodu względnej policytemii, skrócony okres życia erytrocytów (80 dni w porównaniu z 120 dniami u dorosłych), niedojrzałe procesy wychwytu i koniugacji w wątrobie oraz zwiększone krążenie wątrobowo-jelitowe bilirubiny⁸.

Noworodki mają znacznie wyższą aktywność enzymu β-glukuronidazy i bardziej przepuszczalną ścianę jelita, co prowadzi do ogólnie wyższych stężeń niezwiązanej bilirubiny i zwiększonego krążenia wątrobowo-jelitowego⁹. Enzymy wątrobowe odpowiedzialne za metabolizm bilirubiny są fizjologicznie niedojrzałe¹⁰.

W łożysku bilirubina jest usuwana z organizmu płodu, jednak po urodzeniu wątroba noworodka przejmuje tę funkcję. Może to zająć trochę czasu, zanim wątroba będzie mogła efektywnie wykonywać to zadanie¹¹.

Patogeneza żółtaczki patologicznej

Żółtaczka jest uważana za patologiczną, jeśli pojawia się w ciągu pierwszych 24 godzin po urodzeniu, poziom bilirubiny w surowicy wzrasta o więcej niż 5 mg/dl (86 μmol/l) dziennie lub jest wyższy niż 17 mg/dl (290 μmol/l), lub gdy niemowlę ma objawy sugerujące poważną chorobę¹².

Przyczyny patologicznej hiperbilirubinemii można sklasyfikować według mechanizmu gromadzenia bilirubiny¹³:

Nadprodukcja bilirubiny – występuje w przypadku chorób hemolitycznych, takich jak niezgodność w grupie krwi ABO, Rh lub innych systemach grupowych krwi¹⁴.
Zmniejszona koniugacja bilirubiny – występuje w przypadku takich chorób jak zespół Criglera-Najjara typu 1 i 2, niedoczynność tarczycy, zespół Gilberta i niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD)¹⁴.
Zaburzone wydalanie bilirubiny – prowadzi do hiperbilirubinemii bezpośredniej⁸.

Czynniki genetyczne w patogenezie żółtaczki

Niemowlęta z zespołem Gilberta lub będące złożonymi heterozygotami dla promotora Gilberta i mutacji strukturalnych regionu kodującego UDPGT1A1 są bardziej narażone na znaczącą hiperbilirubinemię. Interakcje między genotypem Gilberta a niedokrwistością hemolityczną, taką jak niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD), wrodzona sferocytoza lub choroba hemolityczna ABO, również wydają się zwiększać ryzyko ciężkiej żółtaczki noworodkowej¹⁵.

Wykazano, że niewystarczająca zdolność koniugacji wątroby głównie przyczynia się do rozwoju żółtaczki noworodkowej u niemowląt z niedoborem G6PD. Zostało to udowodnione przez znacznie niższy całkowity poziom bilirubiny w surowicy, jak również frakcje bilirubiny mono- i di-koniugowanej u noworodków z niedoborem G6PD, u których rozwinęła się hiperbilirubinemia, niż u niehiperbilirubinemicznych noworodków z niedoborem G6PD¹⁶.

Problem żółtaczki potęguje się w przypadkach odziedziczonego polimorfizmu promotora UDP glukuronozylotransferazy związanego z zespołem Gilberta. Wykazano, że połączenie tych dwóch mutacji genowych znacząco zwiększa częstość występowania hiperbilirubinemii w sposób zależny od dawki¹⁶.

Rola żółtaczki pokarmowej

Żółtaczka związana z karmieniem piersią może rozwijać się z dwóch mechanizmów: żółtaczki związanej z karmieniem piersią i żółtaczki pokarmu kobiecego¹⁷.

W diadach matka-dziecko, które doświadczają trudności z ustanowieniem karmienia piersią, niewystarczające spożycie płynów i składników odżywczych często prowadzi do znacznej utraty masy ciała u niemowlęcia¹⁸. Pewne czynniki obecne w mleku matki niektórych matek mogą również przyczyniać się do zwiększonego krążenia wątrobowo-jelitowego bilirubiny (żółtaczka pokarmu kobiecego)¹⁸.

Dokładna etiologia żółtaczki pokarmu kobiecego nie została ustalona. Większość proponowanych etiologii obejmuje czynniki obecne w ludzkim mleku matki. Inne hipotezy sugerują potencjalne mutacje genetyczne obecne u dotkniętych noworodków¹⁰.

Niektóre czynniki ludzkiego mleka matki, które mogą być związane z etiologią żółtaczki pokarmu kobiecego, obejmują pregnan-3a,20-diol, interleukinę IL1, β-glukuronidazę, czynnik wzrostu naskórka i alfa-fetoproteinę¹⁰.

Indukcja żółtaczki przez infekcje

Hiperbilirubinemia może być jedynym objawem infekcji, szczególnie zakażenia układu moczowego (UTI) w okresie noworodkowym¹⁹. Infekcja bakteryjna jest dobrze udokumentowaną przyczyną żółtaczki noworodkowej¹⁹.

Mechanizm żółtaczki w zapaleniu płuc u noworodków nie jest dobrze znany. Może to być częściowo związane z przekrwieniem wątroby dotkniętej zapaleniem płuc. Średnia wartość bilirubiny była znacznie wyższa w podgrupie sepsy w porównaniu z nieinfekowanymi osobami (23,8 mg/dl versus 21,2 mg/dl). Mechanizm żółtaczki w sepsie noworodkowej może być związany z zajęciem wątroby przez infekcję lub hemolizę, chociaż mechanizm ten nie jest dobrze znany²⁰.

Hiperbilirubinemia związana może być związana z cholestazą wtórną do zakażenia bakteryjnego. Mechanizm, w którym infekcja powoduje cholestazę, nie jest jasny, ale możliwe mechanizmy obejmują zmiany mikrokrążenia w wątrobie, bezpośrednie działanie produktów bakteryjnych i/lub mediatorów indukowanych endotoksyną²⁰.

Neurotoksyczność bilirubiny

Neurotoksyczność jest głównym negatywnym skutkiem hiperbilirubinemii noworodkowej. Ostra encefalopatia może być następnie powiązana z różnymi upośledzeniami neurologicznymi, w tym porażeniem mózgowym i deficytami sensomotorycznymi; funkcje poznawcze są zwykle oszczędzone. Przewlekła encefalopatia bilirubinowa (CBE), dawniej znana jako kernicterus, jest najcięższą formą neurotoksyczności²¹.

CBE to uszkodzenie mózgu spowodowane odkładaniem się niezwiązanej bilirubiny w jądrach podstawy i jądrach pnia mózgu, spowodowane albo ostrą, albo przewlekłą hiperbilirubinemią²¹.

W ciężkiej hiperbilirubinemii niezwiązana bilirubina przekracza barierę krew-mózg i wiąże się z pniem mózgu, hipokampem, móżdżkiem, gałką bladą i jądrami podwzgórzowymi². Te mechanizmy są zaangażowane w patogenezę toksyczności bilirubiny, która klinicznie objawia się jako bilirubinowa dysfunkcja neurologiczna (BIND) i encefalopatia bilirubinowa².

Czynniki ryzyka neurotoksyczności

Normalnie bilirubina związana z albuminą surowicy pozostaje w przestrzeni wewnątrznaczyniowej. Jednakże niezwiązana bilirubina może przekroczyć barierę krew-mózg i spowodować CBE w pewnych sytuacjach²²:

Gdy stężenie bilirubiny w surowicy jest znacznie podwyższone²²
Gdy stężenie albuminy w surowicy jest znacznie niskie (np. u wcześniaków)²²
Gdy bilirubina jest wypierana z albuminy przez konkurencyjne cząsteczki wiążące²²

Ryzyko rozwoju neurotoksyczności bilirubinowej wydaje się być zwiększone u noworodków z głównie hemolityczną etiologią hiperbilirubinemii. Zwiększona hemoliza jest związana nie tylko z klasycznym porażeniem mózgowym choreoatetozą, ale także z nieprawidłowościami neurologicznymi i niższym IQ²³.

Chociaż nie ma dotychczas dowodów wykazujących wyższe poziomy niezwiązanej bilirubiny u hemolizujących noworodków, powszechnie przyjmuje się, że hemoliza jest potencjalnym czynnikiem zwiększającym ryzyko uszkodzenia mózgu związanego z bilirubiną²³.

Mechanizmy uszkodzenia mózgu

Pomimo że znaczenie kliniczne neurotoksyczności hiperbilirubinemii jest duże, efekty neurotoksyczne bilirubiny na poziomie komórkowym nie są w pełni zrozumiane²⁴.

Ustalono, że mitochondria mogą być głównym celem neurotoksyczności bilirubiny, co potwierdzono rozprężeniem fosforylacji oksydacyjnej²⁴.

Dodatkowe efekty wyrażone w tkance nerwowej obejmują hamowanie syntezy DNA, indukcję pęknięć nici DNA, hamowanie syntezy białek oraz zmiany w syntezie i funkcji neuroprzekaźników²⁴.

Bilirubina jest toksyczna dla komórek mózgu. Jeśli u dziecka występuje ciężka żółtaczka, istnieje ryzyko, że bilirubina przedostanie się do mózgu, stan nazywany ostrą encefalopatią bilirubinową²⁵.

Kernicterus to zespół, który występuje, gdy ostra encefalopatia bilirubinowa powoduje trwałe uszkodzenie mózgu²⁵.

Szczególne aspekty patogenezy żółtaczki

fototerapii-w-metabolizmie-bilirubiny”>Rola fototerapii w metabolizmie bilirubiny

Fototerapia odnosi się do użycia światła do przekształcenia cząsteczek bilirubiny w organizmie w izomery rozpuszczalne w wodzie, które mogą być wydalane przez organizm. Absorpcja światła przez normalną bilirubinę (4Z,15Z-bilirubina) prowadzi do powstania 2 izomerycznych form bilirubiny: izomerów strukturalnych i izomerów konfiguracyjnych²⁶.

Głównym izomerem strukturalnym bilirubiny jest Z-lumirubina. Głównym izomerem konfiguracyjnym bilirubiny jest 4Z,15E-bilirubina. Izomeryzacja konfiguracyjna jest odwracalna, a izomeryzacja strukturalna jest nieodwracalna. Zarówno izomery konfiguracyjne, jak i strukturalne bilirubiny są mniej lipofilne niż normalna bilirubina i mogą być wydalane do żółci bez przechodzenia glukuronidacji w wątrobie²⁶.

Absorpcja światła przez bilirubinę powoduje również generowanie aktywowanych cząsteczek bilirubiny, które reagują z tlenem, tworząc bezbarwne produkty utleniania lub produkty fotoutleniania. Ten proces zachodzi wolniej niż izomeryzacja konfiguracyjna lub strukturalna²⁷.

Światło niebiesko-zielone w zakresie 460-490 nm jest najbardziej efektywne dla fototerapii²⁷.

Hipoteza ochronna żółtaczki

Nowe badania sugerują, że żółtaczka noworodkowa może pełnić funkcję ochronną przeciwko sepsie. Bilirubina może bezpośrednio wpływać na infekcje i być częścią próby organizmu dziecka do zwalczenia sepsy²⁸.

Badania wykazały, że nawet umiarkowane stężenia bilirubiny zmniejszały o jedną trzecią wzrost Gram-dodatniego Streptococcus agalactiae²⁹.

Ta hipoteza może wyjaśniać, dlaczego żółtaczka jest tak powszechna u noworodków i sugeruje, że może to być mechanizm ewolucyjny chroniący przed zagrażającą życiu sepsą w pierwszych dniach życia²⁸.

Związek z zakażeniami układu moczowego

Istnieje związek między żółtaczką noworodkową a zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego (UTI) w kontekście wad wrodzonych nerek i dróg moczowych (CAKUT). Niemowlęta z żółtaczką noworodkową miały znacznie wyższe ryzyko CAKUT (skorygowany iloraz szans [aOR] 1,24, 95% przedział ufności [CI] 1,11-1,39) we wczesnym dzieciństwie³⁰.

Wśród podtypów CAKUT, uropatia zaporowa, refluks pęcherzowo-moczowodowy i inne CAKUT były związane ze zwiększonym ryzykiem żółtaczki noworodkowej³⁰.

Niemowlęta, które przeszły intensywną fototerapię, miały późną diagnozę (≥14 dni wieku postnatalnego) lub przeszły dłuższy okres fototerapii (≥3 dni), wykazały wyższe ryzyko równoczesnego UTI w porównaniu do innych niemowląt z żółtaczką³⁰.

Jednym z potencjalnych mechanizmów związku między żółtaczką noworodkową a UTI jest hemoliza spowodowana przez E. coli i inne bakterie Gram-ujemne³⁰.

Rzadkie przypadki patogenezy żółtaczki

Istnieją również rzadkie przypadki patogenezy żółtaczki, które wymagają szczególnej uwagi. Jednym z nich jest przypadek ciężkiej hiperbilirubinemii noworodkowej wtórnej do połączonej choroby hemolitycznej RhC, wrodzonej niedoczynności tarczycy i dużego krwiaka nadnerczy³¹.

Aktywność urydyno-difosfoglukuronylotransferazy (UGT) w komórkach wątroby noworodków zmniejsza się, gdy występuje niedobór tyroksyny. Jest to główna przyczyna żółtaczki wywołanej niedoczynnością tarczycy. Z kolei, u noworodków z wrodzoną niedoczynnością tarczycy, perystaltyka jelit zwalnia, a wydalanie smółki jest opóźnione, zwiększając krążenie wątrobowo-jelitowe bilirubiny i zaostrzając żółtaczkę³².

Ponadto, krwotok nadnerczy może wystąpić u noworodków ze względu na stosunkowo duży rozmiar i charakterystyczną unaczynienie, co czyni je podatnymi na niedotlenienie, infekcje, urazy porodowe i nieprawidłowe krzepnięcie krwi³³.

Podsumowanie patogenezy żółtaczki

Mechanizm żółtaczki noworodkowej jest wieloczynnikowy, obejmujący delikatną równowagę między procesami, które potęgują produkcję bilirubiny, a tymi, które zmniejszają jej eliminację³⁴.

Niedojrzałość procesów wątrobowych u noworodków, zwiększona produkcja bilirubiny, zmniejszona koniugacja i zwiększone krążenie wątrobowo-jelitowe przyczyniają się do rozwoju żółtaczki fizjologicznej. Czynniki patologiczne, takie jak hemoliza, infekcje, zaburzenia genetyczne i wady anatomiczne, mogą prowadzić do bardziej nasilonej żółtaczki patologicznej³⁴.

Zrozumienie złożonych mechanizmów patogenezy żółtaczki noworodkowej jest kluczowe dla odpowiedniego zarządzania i leczenia, aby zapobiec potencjalnym neurotoksycznym skutkom podwyższonych poziomów bilirubiny³⁴.

Tabela: Czynniki wpływające na metabolizm bilirubiny u noworodków

Kategoria	Czynniki	Mechanizm
Zwiększona produkcja bilirubiny	Skrócony okres życia erytrocytów	Erytrocyty noworodka żyją krócej (80 dni) niż u dorosłych (120 dni)
	Większa masa erytrocytów	Noworodki mają wyższą masę erytrocytów w przeliczeniu na kg masy ciała
	Hemoliza (patologiczna)	Konflikty serologiczne, enzymatyczne defekty erytrocytów, infekcje
Zmniejszona koniugacja bilirubiny	Niedojrzałość enzymatyczna	Niska aktywność UDP-glukuronylotransferazy (wzrasta do około 14 tygodnia)
	Zaburzenia genetyczne	Zespół Gilberta, Zespół Criglera-Najjara, niedobór G6PD
	Niedoczynność tarczycy	Zmniejszona aktywność enzymów wątrobowych
Zwiększone krążenie wątrobowo-jelitowe	Wolna perystaltyka jelit	Opóźnione oddanie smółki i stolca
	Wysoka aktywność β-glukuronidazy	Dekoniugacja bilirubiny w jelicie i ponowna absorpcja
	Karmienie piersią	Czynniki w mleku matki zwiększające krążenie wątrobowo-jelitowe
Patologie wątroby	Zmniejszony wychwyt wątrobowy	Zmniejszona ilość ligandyny, konkurencyjne wiązanie z albuminą
Patologie wątroby	Zaburzenia wydalania	Atrezja dróg żółciowych, cholestaza, infekcje hepatotropowe

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Neonatal Jaundice – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532930/
Neonatal jaundice is a clinical manifestation of elevated total serum bilirubin, termed neonatal hyperbilirubinemia, which results from bilirubin that is deposited into an infant’s skin. […] The two types of neonatal hyperbilirubinemia are unconjugated hyperbilirubinemia and conjugated hyperbilirubinemia. In most neonates, unconjugated hyperbilirubinemia is the cause of clinical jaundice. However, some infants have conjugated hyperbilirubinemia, which is always pathologic and signifies an underlying medical or surgical etiology. […] Failure to identify and treat pathologic jaundice may result in bilirubin encephalopathy and associated neurological sequelae. […] The causes of pathologic UHB and CHB are numerous and varied. Preterm infants and those with congenital enzyme deficiencies are particularly prone to the harmful effects of unconjugated bilirubin on the central nervous system.
#2 Neonatal Jaundice – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532930/
Pathologic jaundice in neonates is related to increased production of bilirubin in the RES, impaired hepatic uptake, deficient conjugation of bilirubin, and enhanced enterohepatic circulation of bilirubin. […] In severe hyperbilirubinemia, unbound, unconjugated bilirubin crosses the blood-brain barrier and binds to the brainstem, hippocampus, cerebellum, globus pallidus, and subthalamic nuclei. […] These mechanisms are implicated in the pathogenesis of bilirubin toxicity that clinically manifests as bilirubin-induced neurologic dysfunction (BIND) and bilirubin encephalopathy. […] Conjugated hyperbilirubinemia results from abnormalities in the uptake, metabolism, transport, and excretion of bile salts and bilirubin, which increases bile acid in the liver, promoting the proliferation of bile ducts and fibrosis.
#3 Neonatal Jaundice: Background, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/974786-overview
Neonatal physiologic jaundice results from simultaneous occurrence of the following two phenomena: […] Bilirubin production is elevated because of increased breakdown of fetal erythrocytes. This is the result of the shortened lifespan of fetal erythrocytes and the higher erythrocyte mass in neonates. […] Hepatic excretory capacity is low, because of low concentrations of the binding protein ligandin in the hepatocytes and because of low activity of glucuronyl transferase, the enzyme responsible for binding bilirubin to glucuronic acid, thus making bilirubin water soluble (conjugation). […] Bilirubin is produced in the reticuloendothelial system as the end product of heme catabolism and is formed through oxidation-reduction reactions. […] Approximately 75% of bilirubin is derived from hemoglobin, but degradation of myoglobin, cytochromes, and catalase also contributes.
#4 Bilirubin metabolism & pathophysiology of neonatal jaundice – IJMPO
https://www.ijmpo.com/html-article/20301
Bilirubin metabolism in a neonate is in transitional state from fetus to adult. In fetus, placenta is the principal route for elimination of lipid soluble, indirect bilirubin via maternal liver whereas in adults, water-soluble conjugated form is excreted from hepatic cells via bile into GI system or sometimes via kidneys into the urine. […] Mostly, neonatal jaundice or bilirubin toxicity is result of a combination of events. […] Increased rate of bilirubin production (neonatal rate of 6-8 mg/kg/d cf. adult rate of 3-4 mg/kg/d) leads to increased UCB load. […] Inability of liver to clear sufficient bilirubin from plasma. Reduced activity of transferase enzyme (Y protein or ligandin or glutathione S transferase B) leads to decreased uptake by hepatocyte. […] Decreased conjugation due to deficiency (1% of adult of UGT1A1 Competition / blockade of transferase enzyme (developmental (particularly in preterm babies), drugs / substances requiring glucuronic acid conjugation for excretion).
#5 Neonatal Jaundice: Background, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/974786-overview
The presence of endogenous and exogenous binding competitors (eg, certain drugs) also reduces the binding affinity of albumin for bilirubin. […] A minute fraction of unconjugated bilirubin in serum is not bound to albumin. This free bilirubin is able to cross lipid-containing membranes, including the blood-brain barrier, leading to neurotoxicity. […] When it reaches the liver, bilirubin is transported into liver cells, where it binds to ligandin. […] Uptake of bilirubin into hepatocytes increases with increasing ligandin concentrations. […] Bilirubin is bound to glucuronic acid (conjugated) in the hepatocyte endoplasmic reticulum in a reaction catalyzed by uridine diphosphoglucuronyltransferase (UDPGT). […] Bilirubin conjugation is biologically critical because it transforms a water-insoluble bilirubin molecule into a water-soluble molecule.
#6 Neonatal hyperbilirubinemia – McMaster Pathophysiology Review
https://www.pathophys.org/neonatal-hyperbilirubinemia/
Bilirubin is the product of red blood cell breakdown, specifically heme degradation. Bilirubin in this state is not water-soluble, and must become water-soluble to be excreted in bile. Bilirubin binds with albumin, and is then conjugated in the liver by the enzyme uridine diphosphogluconurate (UDP) glucuronyltransferase. […] Several factors specific to the neonates physiology contribute to physiologic hyperbilirubinemia: Increased production: Fetal erythrocytes have a higher rate of turnover; per kilogram, newborn infants produce twice the daily adult amount of bilirubin. Decreased clearance: Newborns have relatively low UDP-glucuronyltransferase activity (increases until approximately 14 weeks). They also have slow intestinal motility in the first few days as feeding becomes established, and this increases small amounts of bilirubin reuptake by the enterohepatic circulation.
#7 Neonatal Hyperbilirubinemia in Newborns of the Republic of North Macedonia | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/67757
All the abovementioned features in the newborn infants bilirubin metabolism contribute concurrently to the appearance of physiologic neonatal jaundice. […] Physiologic jaundice refers to the transient increase of the serum bilirubin in term infants during the first week of life, followed by a constant decrease over the next few weeks to normal levels found in adults. Average peak serum bilirubin levels (TSB) found in physiologic jaundice vary between 5 and 6 mg/dL (86 and 103 mol/L). Exaggerated form of physiologic jaundice is considered when levels of TSB extend to values of 717 mg/dL (104291 mol/L). […] And, when serum bilirubin levels increase above 17 mg/dL (291 mol/L) in term infants, a pathologic cause of jaundice should be pursued. […] According to the mechanism of accumulation of bilirubin, causes of neonatal indirect hyperbilirubinemia are classified into three categories.
#8 Hyperbilirubinemia in the Term Newborn | AAFP
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2002/0215/p599.html
The causes of neonatal hyperbilirubinemia can be classified into three groups based on mechanism of accumulation: bilirubin overproduction, decreased bilirubin conjugation, and impaired bilirubin excretion. […] Factors that contribute to the development of physiologic hyperbilirubinemia in the neonate include an increased bilirubin load because of relative polycythemia, a shortened erythrocyte life span (80 days compared with the adult 120 days), immature hepatic uptake and conjugation processes, and increased enterohepatic circulation. […] All etiologies of jaundice beyond physiologic and breastfeeding or breast milk jaundice are considered pathologic. […] Conjugated hyperbilirubinemia is never physiologic, and it may indicate the presence of a potentially serious underlying disorder.
#9 Breast Milk Jaundice – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537334/
The conjugation process occurs within the hepatocyte by bilirubin uridine diphosphate glucuronosyltransferase (bilirubin-UGT) enzyme. UGT1A1 gene codes this enzyme production. Therefore those with genetic mutations in this gene are unable to conjugate bilirubin adequately. […] After conjugation and excretion from hepatocytes, the bilirubin passes to the small intestine, where it gets converted to stercobilin by gut flora and subsequently excreted via the stool. […] Infants have a decreased concentration of gut flora needed for this process than adults, leading to a higher concentration of bilirubin remaining within the intestinal tract. […] Neonates have significantly higher activity of the enzyme -glucuronidase and a more permeable gut wall, leading to overall higher concentrations of unconjugated bilirubin and increased enterohepatic circulation. […] Basic and clinical studies were conducted and are still ongoing to investigate breast milk jaundice’s pathophysiology by studying breast milk’s effect on the processes discussed above.
#10 Breast Milk Jaundice – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537334/
Breast milk jaundice is a type of jaundice that occurs in neonates due to breastfeeding. It happens within the first week of life due to the abnormal accumulation of bilirubin, causing a yellowish discoloration to the neonate’s skin known as jaundice. […] The exact etiology of breast milk jaundice has not been determined. Most of the proposed etiologies involve the factors present in the human breast milk itself. Other hypotheses suggest potential genetic mutations present in the affected neonates. […] Some human breast milk factors that may be related to breast milk jaundice’s etiology include pregnane-3a,20-diol, interleukin IL1, -glucuronidase, epidermal growth factor, and alpha-fetoprotein. […] Before discussing the mechanism for breast milk jaundice, it is crucial to understand neonatal bilirubin metabolism and why neonates, in general, are affected by hyperbilirubinemia. Newborns have markedly increased bilirubin production compared to their adult counterparts, secondary to a higher blood volume and hemoglobin concentration, a shorter red blood cell lifespan, and liver enzymes’ physiological immaturity.
#11 Newborn jaundice: MedlinePlus Medical EncyclopediaLock
https://medlineplus.gov/ency/article/001559.htm
Newborn jaundice occurs when a baby has a high level of bilirubin in the blood. Bilirubin is a yellow substance that the body creates when it replaces old red blood cells. The liver helps break down the substance so it can be removed from the body in the stool. […] A high level of bilirubin makes a baby’s skin and whites of the eyes look yellow. This is called jaundice. […] When the baby is growing in the mother’s womb (uterus), the placenta removes bilirubin from the baby’s body. The placenta is the organ that grows during pregnancy to feed the baby. After birth, the baby’s liver starts doing this job. But, it may take some time for the baby’s liver to be able to do this efficiently. […] Severe newborn jaundice may occur if the baby has a condition that increases the number of red blood cells that need to be replaced in the body, such as:
#12 Hyperbilirubinemia in the Term Newborn | AAFP
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2002/0215/p599.html/1000
Hyperbilirubinemia is one of the most common problems encountered in term newborns. […] Jaundice is considered pathologic if it presents within the first 24 hours after birth, the total serum bilirubin level rises by more than 5 mg per dL (86 mol per L) per day or is higher than 17 mg per dL (290 mol per L), or an infant has signs and symptoms suggestive of serious illness. […] Jaundice typically results from the deposition of unconjugated bilirubin pigment in the skin and mucus membranes. […] Unconjugated hyperbilirubinemia, the primary focus of this article, is the most common form of jaundice encountered by family physicians. […] Kernicterus refers to the neurologic consequences of the deposition of unconjugated bilirubin in brain tissue. […] The precise role of bilirubin in the development of kernicterus is not completely understood.
#13 Hyperbilirubinemia in the Term Newborn | AAFP
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2002/0215/p599.html/1000
The causes of neonatal hyperbilirubinemia can be classified into three groups based on mechanism of accumulation: bilirubin overproduction, decreased bilirubin conjugation, and impaired bilirubin excretion. […] Factors that contribute to the development of physiologic hyperbilirubinemia in the neonate include an increased bilirubin load because of relative polycythemia, a shortened erythrocyte life span (80 days compared with the adult 120 days), immature hepatic uptake and conjugation processes, and increased enterohepatic circulation. […] All etiologies of jaundice beyond physiologic and breastfeeding or breast milk jaundice are considered pathologic. […] Pathologic causes include disorders such as sepsis, rubella, toxoplasmosis, occult hemorrhage, and erythroblastosis fetalis. […] Phototherapy employs blue wavelengths of light to alter unconjugated bilirubin in the skin. […] The only contraindication to the use of phototherapy is conjugated hyperbilirubinemia, as occurs in patients with cholestasis and hepatic disease. […] Exchange transfusion is the most rapid method for lowering serum bilirubin concentrations.
#14 Neonatal Hyperbilirubinemia in Newborns of the Republic of North Macedonia | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/67757
Bilirubin overproduction ensues with hemolytic causes of disease such as Coombs-positive blood group incompatibilities in the ABO, rhesus, or minor blood group systems. […] On the other side of the hemolytic spectrum are the Coombs-negative disease causes such as erythrocyte membrane or enzyme defects, defects of hemoglobin (Hb) synthesis, sepsis, and some drugs. […] Bilirubin overproduction is also a mechanism of bilirubin accumulation in non-hemolytic disease causes such as cephalohematoma, bruising, central nervous system (CNS) hemorrhage, polycythemia, and exaggerated enterohepatic circulation. […] Decreased bilirubin conjugation is present in etiologies such as in physiologic jaundice, breast-milk jaundice, Crigler-Najjar syndrome types 1 and 2, hypothyroidism, Gilbert syndrome, and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency (G6PD deficiency).
#15 Neonatal Jaundice: Background, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/974786-overview
Infants who have Gilbert syndrome or who are compound heterozygotes for the Gilbert promoter and structural mutations of the UDPGT1A1 coding region are at an increased risk of significant hyperbilirubinemia. […] Interactions between the Gilbert genotype and hemolytic anemias such as glucose-6-phosphatase dehydrogenase (G6PD) deficiency, hereditary spherocytosis, or ABO hemolytic disease also appear to raise the risk of severe neonatal jaundice. […] Thus, some interindividual variations in the course and severity of neonatal jaundice may be explained genetically. […] Once excreted into bile and transferred to the intestines, bilirubin is eventually reduced to colorless tetrapyrroles by microbes in the colon. […] This cycle of uptake, conjugation, excretion, deconjugation, and reabsorption is termed „enterohepatic circulation.”
#16 Neonatal Hyperbilirubinemia in Newborns of the Republic of North Macedonia | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/67757
It has been shown that inadequate conjugation capacity of the liver mainly contributes to development of neonatal jaundice in G6PD-deficient infants. […] This has been proven by significantly lower total serum bilirubin level as well as mono- and di-conjugated bilirubin fractions in G6PD-deficient newborns that developed hyperbilirubinemia than the non-hyperbilirubinemic G6PD-deficient newborns. […] The problem of jaundice is potentiated in cases of inherited UDP glucuronosyltransferase promoter polymorphism associated with Gilbert syndrome. […] The combination of the two gene mutations has been shown to significantly increase the incidence of hyperbilirubinemia in a dose-dependent manner. […] And finally, the third mechanism of jaundice marked by impaired bilirubin excretion causes direct (conjugated) hyperbilirubinemia.
#17 Breast Milk Jaundice (Nursing) Article
https://www.statpearls.com/articlelibrary/nursingarticle/18589
Infant jaundice, also known as hyperbilirubinemia, is a frequently encountered clinical problem in neonates. Estimates are that between 60-80% of all term or late-term, healthy newborns exhibit physiologic jaundice with no cause found (idiopathic). […] The two common mechanisms for this are breastfeeding jaundice and breast milk jaundice. […] Breast milk jaundice was first described in 1963 when it was noted that some breastfed infants had prolonged, unconjugated hyperbilirubinemia that persisted beyond the third week of life. […] The exact etiology of breast milk jaundice has not been determined (idiopathic). In early-onset breastmilk jaundice that is visible on assessment in the first 2-3 days, the causes are closely related to other causes of physiologic jaundice such as dehydration or delayed stool, and are difficult to differentiate.
#18 Neonatal Jaundice: Background, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/974786-overview
In mother-infant dyads who are experiencing difficulties with the establishment of breastfeeding, inadequate fluid and nutrient intake often leads to significant postnatal weight loss in the infant. […] Certain factors present in the breast milk of some mothers may also contribute to increased enterohepatic circulation of bilirubin (breast milk jaundice). […] Neonatal jaundice, although a normal transitional phenomenon in most infants, can occasionally become more pronounced. […] Nonimmune hemolytic disorders (spherocytosis, G-6-PD deficiency) may also cause increased jaundice, […] The possible interaction between such conditions and genetic variants of the Gilbert and UDPGT1A1 genes, as well as genetic variants of several other proteins and enzymes involved in bilirubin metabolism, is discussed above. […] These discoveries also highlight the challenges involved in the common use of the terms „physiologic jaundice” and „pathologic jaundice.”
#19 Hyperbilirubinemia and Neonatal Infection
https://jpp.mums.ac.ir/article_2026.html
Hyperbilirubinemia is a common and in most cases benign problem in first mouth of life which is often physiologic and intervention is not usually necessary. Jaundice may develop serious complications like kernicterus and lifelong disability (1,2). […] One of these factors is infection which is a serious clinical problem among newborns (5,6). The incidence rate of hyperbilirubinemia due to infection is unknown (7,8). It is well known that clinical manifestations of neonatal infection pretends as a wide spectrum, ranging from nonspecific signs and symptoms to severe illness as well as poor feeding, fever, vomiting, renal failure and respiratory distress (9,10). Hyperbilirubinemia may be the only manifestation of infection, especially UTI within neonatal period (10-12). […] Bacterial infection has been well-documented as a cause of neonatal jaundice in previous studies (6) but the prevalence rate, jaundice presentation time and the differences between the jaundice associated with infection and other types of jaundice was unknown yet.
#20 Hyperbilirubinemia and Neonatal Infection
https://jpp.mums.ac.ir/article_2026.html
The aim of this study was to determine the incidence rate, symptoms, and age at presentation, predisposing factors, characteristics, the severity of jaundice associated with infection and complications and the etiology of infection among neonates with hyperbilirubinemia in the first month- of life. […] Neonatal infection was found in approximately 10% of jaundiced newborns. The most common infection associated with neonatal jaundice was UTI (77.9%), Sepsis (16.8%) and pneumonia (5.3%), in order. […] The mechanism of jaundice in neonatal pneumonia is not well known. This partially may be related to the congestion of liver affected by pneumonia. Mean bilirubin value was significantly higher in sepsis subgroup as compared with noninfectious subjects (23.8 mg/dl versus 21.2 mg/dl). The mechanism of jaundice in neonatal sepsis maybe related to liver involvement by infection or hemolysis, although this mechanism is not well known. Conjugated hyperbilirubinemia can be associated with cholestasis secondary to bacterial infection. The mechanism in which infection causes cholestasis is not clear, but possible mechanisms include microcirculatory changes in the liver, direct effects from bacterial products, and/or from endotoxin-induced mediators (13,14). […] We concluded that bacterial infection was a significant cause of unexplained Hyperbilirubinemia among jaundice neonates. Our results indicate that urinary tract infections after and sepsis before the first week of life may be associated with jaundice.
#21 Neonatal Hyperbilirubinemia – Pediatrics – Merck Manual Professional Edition
https://www.merckmanuals.com/professional/pediatrics/metabolic-electrolyte-and-toxic-disorders-in-neonates/neonatal-hyperbilirubinemia
Hyperbilirubinemia is an elevated serum bilirubin concentration, causing jaundice (a yellow discoloration of the skin and eyes). […] Almost all hyperbilirubinemia in the immediate neonatal period is unconjugated, which is also termed indirect bilirubin; conjugated bilirubin is termed direct bilirubin. […] Neurotoxicity is the major negative consequence of neonatal hyperbilirubinemia. An acute encephalopathy can be followed by a variety of neurologic impairments, including cerebral palsy and sensorimotor deficits; cognition is usually spared. Chronic bilirubin encephalopathy (CBE), formerly known as kernicterus, is the most severe form of neurotoxicity. […] CBE is brain damage caused by unconjugated bilirubin deposition in basal ganglia and brain stem nuclei, caused by either acute or chronic hyperbilirubinemia.
#22 Neonatal Hyperbilirubinemia – Pediatrics – Merck Manual Professional Edition
https://www.merckmanuals.com/professional/pediatrics/metabolic-electrolyte-and-toxic-disorders-in-neonates/neonatal-hyperbilirubinemia
Normally, bilirubin bound to serum albumin stays in the intravascular space. However, unconjugated bilirubin can cross the blood-brain barrier and cause CBE in certain situations: When serum bilirubin concentration is markedly elevated […] When serum albumin concentration is markedly low (eg, in preterm infants) […] When bilirubin is displaced from albumin by competitive binders. […] Hyperbilirubinemia can be caused by one or more of the following processes: Increased production […] Decreased hepatic uptake […] Decreased conjugation […] Impaired excretion […] Impaired bile flow (cholestasis) […] Increased enterohepatic circulation. […] The majority of bilirubin is produced from the breakdown of hemoglobin into unconjugated bilirubin (and other substances). Unconjugated bilirubin binds to albumin in the blood for transport to the liver, where it is taken up by hepatocytes and conjugated with glucuronic acid by the enzyme uridine diphosphogluconurate glucuronosyltransferase (UGT) to make it water-soluble. […] They also have the enzyme beta-glucuronidase, which deconjugates bilirubin. The now unconjugated bilirubin can be reabsorbed and recycled into the circulation. This process is called enterohepatic circulation of bilirubin.
#23 Hemolytic causes of neonatal jaundice: diagnosis and treatment – Bahr – Pediatric Medicine
https://pm.amegroups.org/article/view/6462/html
Jaundice is very common in newborns. Hemolysis is a major component in the pathophysiology of hyperbilirubinemia, and newborns with severe hemolysis appear to be at greater risk of developing bilirubin neurotoxicity. […] As will be discussed, hemolysis is a major component in the pathophysiology of hyperbilirubinemia and newborns with hemolysis appear to be at greater risk of developing bilirubin neurotoxicity. […] The risk of developing bilirubin neurotoxicity appears to be increased in neonates with a predominantly hemolytic etiology for their hyperbilirubinemia. […] Increased hemolysis is associated not only with classic choreoathetotic cerebral palsy, but also with neurologic abnormalities and lower IQ. […] Although there is to date no evidence demonstrating higher levels of UB in hemolyzing neonates, it is generally accepted that hemolysis is a potential factor increasing the risk for bilirubin-related brain damage.
#24 Neonatal Hyperbilirubinemia in Newborns of the Republic of North Macedonia | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/67757
Neonatal sepsis can be featured by both indirect and direct hyperbilirubinemia. […] Even though being of great clinical importance, hyperbilirubinemia neurotoxicity effects on the cellular level are not entirely understood. […] It has been established that the mitochondria could be the primary target of the bilirubin neurotoxicity as evidenced by uncoupling of oxidative phosphorylation. […] Additional effects expressed in neuronal tissue include inhibition of DNA synthesis, induction of DNA strand breakage, inhibition of protein synthesis, and changes in neurotransmitters synthesis and function. […] The neurotoxicity risk factors are used in making the decision when to initiate phototherapy or perform an exchange transfusion. […] These interventions are recommended at a lower bilirubin threshold level in the presence of any of the neurotoxicity risk factors.
#25 Infant jaundice – Symptoms & causes – Mayo Clinic
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/infant-jaundice/symptoms-causes/syc-20373865
Infant jaundice occurs because the baby’s blood contains an excess of bilirubin (bil-ih-ROO-bin), a yellow pigment of red blood cells. […] Infant jaundice usually occurs because a baby’s liver isn’t mature enough to get rid of bilirubin in the bloodstream. […] Excess bilirubin (hyperbilirubinemia) is the main cause of jaundice. […] A newborn’s immature liver often can’t remove bilirubin quickly enough, causing an excess of bilirubin. […] Jaundice due to these normal newborn conditions is called physiologic jaundice, and it typically appears on the second or third day of life. […] An underlying disorder may cause infant jaundice. […] Bilirubin is toxic to cells of the brain. If a baby has severe jaundice, there’s a risk of bilirubin passing into the brain, a condition called acute bilirubin encephalopathy. […] Kernicterus is the syndrome that occurs if acute bilirubin encephalopathy causes permanent damage to the brain.
#26 Phototherapy for Jaundice: Background, Indications, Contraindications
https://emedicine.medscape.com/article/1894477-overview
In these cases, treatment aimed at decreasing bilirubin concentration is required in order to avoid kernicterus. […] Effective treatments to decrease bilirubin levels in infants with severe jaundice include phototherapy and exchange transfusion. […] At its most basic, phototherapy refers to the use of light to convert bilirubin molecules in the body into water soluble isomers that can be excreted by the body. The absorption of light by normal bilirubin (4Z,15Z-bilirubin) results in the creation of 2 isomeric forms of bilirubin: structural isomers and configurational isomers. The main structural isomer of bilirubin is Z-lumirubin. The main configurational isomer of bilirubin is 4Z,15 E -bilirubin. Configurational isomerization is reversible, and structural isomerization is irreversible. Both the configurational and structural isomers of bilirubin are less lipophilic than normal bilirubin and can be excreted into bile without undergoing glucuronidation in the liver.
#27 Phototherapy for Jaundice: Background, Indications, Contraindications
https://emedicine.medscape.com/article/1894477-overview
The absorptions of light by bilirubin also results in the generation of excited-state bilirubin molecules that react with oxygen to produce colorless oxidation products, or photooxidation products. This process occurs more slowly than configurational or structural isomerization. […] Mechanism of phototherapy: Blue-green light in the range of 460-490 nm is most effective for phototherapy. The absorption of light by the normal bilirubin (4Z,15Z-bilirubin) generates configuration isomers, structural isomers, and photooxidation products. The 2 principal photoisomers formed in humans are shown. Configurational isomerization is reversible and much faster than structural isomerization. Structural isomerization is slow and irreversible. Photooxidation occurs more slowly than both configurational and structural isomerization. Photooxidation products are excreted mainly in urine.
#28 Jaundice in newborns could be an evolutionary safeguard against death from sepsis
https://theconversation.com/jaundice-in-newborns-could-be-an-evolutionary-safeguard-against-death-from-sepsis-97049
In newborn babies, jaundice is so common as to be termed physiological. […] But it now looks as though this jaundice is not merely one of the pitfalls of entering the world. New research just published in Scientific Reports, in which we have been involved, suggests that it is one of the gifts of evolution. Humans may develop jaundice as newborns to protect from something even more serious: sepsis. […] Richard began wondering if the bilirubin was directly linked to the infection, and if it was part of the babys bodys attempt to clear the sepsis (in this case the baby survived). […] Thinking about babies in caves in days gone by, with no healthcare and certainly no antibiotics, Richard realised that the biggest threat to their life after surviving delivery would probably be overwhelming sepsis in the first few days exactly when the bilirubin level rises naturally. Could jaundice be an evolutionary mechanism to protect against this?
#29 Jaundice in newborns could be an evolutionary safeguard against death from sepsis
https://theconversation.com/jaundice-in-newborns-could-be-an-evolutionary-safeguard-against-death-from-sepsis-97049
The results of this project have just been published. Our team have shown that even modest concentrations of bilirubin reduced by one third the growth of Gram-positive Streptococcus agalactiae. […] In short, it looks like the hypothesis is bearing out. We now need to do more work, probably in animal experiments of sepsis. This will enable us to think about whether clinicians should raise the accepted bilirubin threshold for babies at risk of sepsis those born prematurely, for example. […] But quite possibly we will also be thankful that its protecting them from something potentially life-threatening.
#30 Neonatal jaundice is associated with increased risks of congenital anomalies of the kidney and urinary tract and concomitant urinary tract infection | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/s41598-024-59943-2
Infants with neonatal jaundice had a significantly higher risk of CAKUT (adjusted odds ratio [aOR] 1.24, 95% confidence interval [CI] 1.111.39) during early childhood. […] Among the subtypes of CAKUT, obstructive uropathy, vesicoureteral reflux and other CAKUT were associated with an increased risk of neonatal jaundice. […] Infants who underwent intensive phototherapy, had a late diagnosis (14 days of postnatal age) or underwent a prolonged duration of phototherapy (3 days) exhibited a higher risk of concomitant UTI compared to other infants with jaundice. […] Our findings indicate a notable association between neonatal jaundice and increased risks of UTIs in the context of CAKUT. […] The association between neonatal jaundice and UTI may be influenced by several potential mechanisms. One potential mechanism for the association between neonatal jaundice and UTI is hemolysis caused by E. coli and other gram-negative bacteria.
#31 Severe neonatal hyperbilirubinemia secondary to combined RhC hemolytic disease, congenital hypothyroidism and large adrenal hematoma: a case report | BMC Pediatrics | Full Text
https://bmcpediatr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12887-022-03594-7
Neonatal hyperbilirubinemia is the most widespread disease in the neonatal period. Hemolytic disease of the newborn(HDN) is a prevalent cause of severe hyperbilirubinemia that frequently results in severe jaundice, the prevalence rate is about 12.9%. Alloimmune HDN predominantly affects the Rhesus (Rh), A, B, AB, and O blood groups, whereas minor blood group incompatibilities (Kell, Duffy, MNS, P, and Diego systems) can also cause irreversible damage. About 35% cases of HDN were reported caused by minor blood group incompatibility. Congenital hypothyroidism(CHT) is another cause of hyperbilirubinemia, yet it usually leads to mild to moderate jaundice and persistent jaundice. There are few reports of severe jaundice induced by CH, the prevalence rate is about 0.3%. Adrenal hemorrhage in newborn infants is an uncommon occurrence that can cause jaundice duo to extravascular hemolysis, with the incidence proportion of about 0.17%0.3%. A case of special hyperbilirubinemia coupled with RhC hemolytic disease, congenital hypothyroidism caused by DUOX2 gene mutation, and large adrenal hemorrhage are described.
#32 Severe neonatal hyperbilirubinemia secondary to combined RhC hemolytic disease, congenital hypothyroidism and large adrenal hematoma: a case report | BMC Pediatrics | Full Text
https://bmcpediatr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12887-022-03594-7
Further examination confirmed our suspicion, congenital hypothyroidism is the second factor in his bilirubin increase. Thyroid hormones revealed that the TSH of baby was 13.334mIU/L, which increased to 16mIU/L over two weeks of oral administration of euthyroxine. An epidemiological survey in Iran conducted that hypothyroidism is responsible for around 4.2% of hyperbilirubinemia. Although the large portion of CH manifestations are protracted jaundice, several large-sample studies have shown that congenital hypothyroidism can produce severe hyperbilirubinemia, prompting transfusion exchange. […] The activity of uridine diphosphate glucuronyl transferase (UGT) in neonatal liver cells diminishes when there is a paucity of thyroxine. This is the main cause of hypothyroidism-induced jaundice. In contrast, newborns with congenital hypothyroidism, intestinal peristalsis slows down, and meconium excretion is delayed, augmenting the intestinal hepatic circulation of bilirubin and aggravating jaundice.
#33 Severe neonatal hyperbilirubinemia secondary to combined RhC hemolytic disease, congenital hypothyroidism and large adrenal hematoma: a case report | BMC Pediatrics | Full Text
https://bmcpediatr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12887-022-03594-7
In addition to Anti C isoimmunization and CH, ultrasound of the adrenal glands and subsequent abdominal MRI reported that the child had a dominant right adrenal hemorrhage, which contributed to the overall rise in serum bilirubin. Neonatal adrenal hemorrhage is infrequent, with incidence proportion of about 0.17%0.3%. Adrenal hemorrhage can occur in neonates owing to the relatively large size and distinctive vascularity, making them vulnerable to asphyxia, infection, birth injury, and abnormal blood coagulation. […] This is the third example of hyperbilirubinemia with hemolytic disease and adrenal hematoma that has also been associated with congenital hypothyroidism to our knowledge. It was challenging to treat such a complicated jaundice. Our experience can potentially be used as a guide for future clinical practice.
#34 Neonatal Hyperbilirubinemia in Newborns of the Republic of North Macedonia | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/67757
The exact bilirubin concentration associated with kernicterus in the healthy term infant is unpredictable. […] Toxicity levels may vary among ethnic groups, also with maturation of an infant, and in the presence of hemolytic disease. […] The early phase of acute bilirubin encephalopathy is characterized by lethargy, hypotonia, and poor sucking. […] The advanced phase is characterized by pronounced hypertonia, apnea, and fever, deep stupor to coma, sometimes seizures, and death. […] Features of chronic bilirubin encephalopathy (kernicterus) include athetoid cerebral palsy, hearing loss, visual and dental problems, and moreover intellectual and other handicaps. […] The mechanism of neonatal jaundice is multifactorial, involving delicate balance between processes that potentiate bilirubin production and the ones that diminish bilirubin clearance.