Zespół zollingera-ellisona
Epidemiologia
Zespół Zollingera-Ellisona (ZES) to rzadkie schorzenie neuroendokrynne, spowodowane przez gastrinoma, które prowadzi do nadmiernej sekrecji gastryny i wtórnej hipersekrecji kwasu żołądkowego. Roczna zapadalność wynosi 0,5-3 przypadków na milion osób, z lokalizacją guzów głównie w dwunastnicy (50-88% przypadków) i trzustce (20-25%). ZES manifestuje się opornymi na leczenie wrzodami żołądka i dwunastnicy, refluksem oraz biegunką. Około 20-30% przypadków jest związanych z zespołem MEN1, gdzie objawy pojawiają się średnio w wieku 34,9 lat, wcześniej niż w sporadycznych przypadkach (45,7 lat). Diagnostyka opiera się na oznaczeniu stężenia gastryny na czczo (3-10-krotne przekroczenie normy) oraz obrazowaniu receptorów somatostatynowych (PET z galem-68). W momencie diagnozy 25% pacjentów ma przerzuty, co pogarsza rokowanie. Leczenie obejmuje długoterminową kontrolę hipersekrecji kwasu za pomocą inhibitorów pompy protonowej oraz, gdy to możliwe, chirurgiczne usunięcie guza pierwotnego i przerzutów, co znacząco poprawia przeżywalność.
Zespół Zollingera-Ellisona – Epidemiologia
Zespół Zollingera-Ellisona (ZES) jest rzadkim zaburzeniem spowodowanym przez nowotwory neuroendokrynne (gastrinoma) wydzielające gastrynę, zlokalizowane głównie w dwunastnicy lub trzustce. Choroba charakteryzuje się nadmiernym wydzielaniem kwasu żołądkowego, co prowadzi do opornej na standardowe leczenie choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy, refluksu żołądkowo-przełykowego oraz biegunki.123
Częstotliwość występowania
Roczna zapadalność na zespół Zollingera-Ellisona wynosi od 0,5 do 3 przypadków na milion osób rocznie.124 Dane epidemiologiczne różnią się nieco w zależności od regionu geograficznego. W Szwecji odnotowuje się 1-3 przypadki na milion mieszkańców rocznie, w Irlandii 0,5 przypadku na milion, a w Danii 0,1-0,2 przypadku na milion mieszkańców rocznie.5 Chorobowość szacuje się na około 1 przypadek na 100 000 osób.67
Zespół Zollingera-Ellisona stanowi około 0,1-1% wszystkich przypadków choroby wrzodowej dwunastnicy.5 Gastrinoma jest drugim najczęstszym funkcjonalnym guzem neuroendokrynnym trzustki, zaraz po insulinoma.58
Rozkład demograficzny
Zespół Zollingera-Ellisona występuje nieco częściej u mężczyzn niż u kobiet, przy czym stosunek płci męskiej do żeńskiej wynosi około 1,3:1 do 2:1.1259 Niektóre źródła sugerują jednak, że mogą występować różnice regionalne, ponieważ pojedyncze raporty wskazują na wyższą częstość występowania u kobiet.1011
Średni wiek zachorowania na ZES wynosi około 43 lata, przy czym większość pacjentów jest diagnozowana między 20. a 50. rokiem życia.542 W badaniu prospektywnym wykazano, że mniej niż 3% pacjentów było w wieku poniżej 20 lat, podczas gdy 7% było w wieku powyżej 60 lat w momencie wystąpienia choroby.54 Nie stwierdzono predylekcji rasowej w przypadku zespołu Zollingera-Ellisona.12
Związek z zespołem MEN1
Około 20-30% przypadków zespołu Zollingera-Ellisona występuje w związku z rzadkim genetycznym zaburzeniem zwanym zespołem mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 (MEN1).124 Pozostałe 70-80% przypadków to sporadyczny ZES, niezwiązany z żadnym innym schorzeniem.1
Pacjenci z MEN1 i zespołem Zollingera-Ellisona prezentują objawy około dekadę wcześniej niż osoby ze sporadycznym ZES.510 W badaniu porównawczym wykazano, że średni wiek wystąpienia objawów u pacjentów z ZES związanym z MEN1 wynosił 34,9 lat, podczas gdy u pacjentów ze sporadycznym ZES – 45,7 lat (p<0,05).3 Diagnoza była również stawiana znacząco wcześniej w grupie ZES-MEN1 (39,3 vs 49,7 lat, p<0,01).3
Lokalizacja i charakterystyka guzów
Gastrinoma, będące przyczyną zespołu Zollingera-Ellisona, występują najczęściej w specyficznych lokalizacjach anatomicznych. Wbrew powszechnemu przekonaniu, tylko 20-25% gastrinoma powstaje w trzustce, mimo że są one jednymi z najczęstszych funkcjonalnych guzów neuroendokrynnych trzustki.213
Około 50-88% pacjentów ze sporadycznym ZES i 70-100% pacjentów z ZES związanym z MEN1 ma gastrinoma zlokalizowane w dwunastnicy. Guzy dwunastniczne znajdują się głównie w pierwszej części dwunastnicy.2 W porównaniu z gastrinoma trzustkowymi, gastrinoma dwunastniczne są zwykle mniejsze (<1 cm), często są mnogie i rzadziej dają przerzuty do wątroby w momencie diagnozy (0-10% vs 22-35%).2
W 5-15% przypadków gastrinoma występują w lokalizacjach poza trzustką i dwunastnicą, takich jak żołądek, węzły chłonne okołotrzustkowe, wątroba, drogi żółciowe, jajniki, a nawet w lokalizacjach pozabrzusznych (serce, drobnokomórkowy rak płuc).2 Coraz więcej danych wskazuje, że pierwotne gastrinoma węzłowe mogą stanowić znacznie większy odsetek przypadków niż wcześniej sądzono – nawet do 25% wszystkich gastrinoma.14
Około 50% pacjentów z gastrinoma ma mnogie guzy, a około połowa przypadków gastrinoma ma charakter złośliwy.15 Od jednej drugiej do dwóch trzecich pojedynczych gastrinoma to nowotwory złośliwe, które zazwyczaj dają przerzuty do wątroby i okolicznych węzłów chłonnych.16
Nadzór i monitorowanie
Znaczenie wczesnej diagnostyki
Zespół Zollingera-Ellisona powinien być podejrzewany u pacjentów z ciężkim nadżerkowym lub wrzodziejącym zapaleniem przełyku, mnogimi wrzodami trawiennymi, wrzodami w nietypowych lokalizacjach, opornymi na leczenie wrzodami, powikłanymi wrzodami, wrzodami trawiennymi związanymi z biegunką oraz wywiadem rodzinnym MEN-1 lub jakiejkolwiek endokrynopatii związanej z MEN-1.17
Mimo dostępności testów diagnostycznych, nadal występuje 5-7-letnie opóźnienie w diagnozie ZES.5 Średni czas między wystąpieniem objawów a ostateczną diagnozą często przekracza 5 lat.18 W momencie pierwszej diagnozy prawie 25% pacjentów ma już przerzuty, co wiąże się z gorszym rokowaniem w porównaniu z pacjentami bez przerzutów.18
Istnieją obawy, że powszechne stosowanie inhibitorów pompy protonowej (PPI) może opóźniać diagnozę ZES, ponieważ terapia ta może tymczasowo łagodzić objawy, powodując, że prezentacja choroby następuje później i w bardziej zaawansowanym stadium.418
Metody diagnostyczne i nadzoru
Początkowym testem diagnostycznym dla ZES powinno być oznaczenie stężenia gastryny w surowicy na czczo po odstawieniu leków przeciwwydzielniczych.17 Większość pacjentów ze zdiagnozowanym ZES ma znacznie podwyższone stężenie gastryny we krwi, około 3-10 razy powyżej górnej granicy normy.19
Scyntygrafia receptorów somatostatynowych (SRS) jest badaniem lokalizacyjnym pierwszego wyboru.17 Ze względu na wysoką ekspresję receptorów somatostatynowych w gastrinoma, badanie PET z galem-68 powinno być zawsze włączone do ścieżki diagnostycznej wszystkich guzów neuroendokrynnych, w tym gastrinoma, zarówno w celu identyfikacji guza pierwotnego, jak i określenia stadium zaawansowania choroby.18
Po potwierdzeniu diagnozy ZES lub przy wysokim podejrzeniu ZES, należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku zespołu MEN-1, ponieważ 20-25% pacjentów ma MEN-1.20 Badania genetyczne w kierunku zespołu MEN1 powinny być zalecane przy diagnozie gastrinoma i współistniejącego raka grasicy.14
Korzyści z regularnego nadzoru
Regularne monitorowanie i nadzór są niezbędne do oceny progresji choroby, wzrostu guza i skuteczności leczenia. Testy krwi do pomiaru poziomu gastryny, badania obrazowe, takie jak tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny, oraz badania endoskopowe są metodami stosowanymi do nadzoru.21
Gastroenteroskopia ultrasonograficzna (EUS) jest wiarygodnym sposobem diagnozowania i określania miejscowego stadium zaawansowania gastrinoma, po czym można wykonać wyłuszczenie guza jako ostateczne postępowanie. Co istotne, takie podejście wykazuje mniejsze prawdopodobieństwo nawrotu w około 5-letniej obserwacji.14
Pacjenci z zespołem Zollingera-Ellisona wymagają stałego monitorowania przez gastroenterologa i chirurga oraz okresowego poddawania się niezbędnym badaniom.22 Wczesna diagnostyka i interwencja chirurgiczna mogą pomóc powstrzymać rozprzestrzenianie się nowotworów złośliwych.7
Rokowania i przeżywalność
W przypadku zespołu Zollingera-Ellisona bez przerzutów do wątroby, rokowanie jest korzystne, z 10-letnim wskaźnikiem przeżycia wynoszącym 90-100%.10 U pacjentów z przerzutami do wątroby (65-75%) 10-letni wskaźnik przeżycia spada do 20-40%.10
Pięcio- i dziesięcioletnie przeżycie wynosi 90% w przypadku chirurgicznego usunięcia izolowanego guza, w porównaniu do 43% przeżycia 5-letniego i 25% przeżycia 10-letniego przy niecałkowitym usunięciu.15
Pacjenci z zespołem ZES związanym z MEN-1 prezentują objawy i są diagnozowani wcześniej niż pacjenci ze sporadycznym ZES, ale żyją podobną liczbę lat (55,9 vs 55,1 lat, p=0,91).3 Żaden z pacjentów z ZES związanym z MEN-1 nie zmarł z powodu progresji choroby, w porównaniu z 86% zgonów wśród pacjentów ze sporadycznym ZES (p<0,05).3
Zabieg chirurgiczny zmniejszał śmiertelność ogólną (hazard ratio 0,11; 95% przedział ufności 0,2-0,6; p=0,011) i śmiertelność związaną z chorobą (hazard ratio 0,14; 95% przedział ufności 0,2-0,84; p=0,032) u pacjentów ze sporadycznym, ale nie związanym z zespołem MEN-1, ZES.3
Znaczenie kontroli nadmiernego wydzielania kwasu
Od samego początku stało się oczywiste, że główną przyczyną ostrej i długoterminowej zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z ZES nie były gastrinoma, które były złośliwe w większości przypadków i generalnie wolno rosnące, ale obecność niekontrolowanej hipersekrecji kwasu żołądkowego.23
Najważniejszym wnioskiem z długoterminowych badań jest to, że długoterminowe/dożywotnie leczenie hipersekrecji kwasu u pacjentów z ZES jest możliwe i może być skuteczne w kontrolowaniu objawów związanych z kwasem żołądkowym oraz zapobieganiu rozwojowi powikłań związanych z kwasem u wszystkich pacjentów.23
Wyniki badań pokazują, że długoterminowe/dożywotnie leczenie hipersekrecji kwasu jest możliwe u wszystkich pacjentów przy użyciu każdej klasy leków przeciwwydzielniczych; jednakże inhibitory pompy protonowej są preferowane ze względu na ich większą siłę działania i długi czas działania.23
Trendy i monitorowanie epidemiologiczne
Prawdziwa częstość występowania zespołu Zollingera-Ellisona nie jest dokładnie znana ze względu na rzadkość tego schorzenia oraz potencjalne niedodiagnozowanie. Jednak dostępne są analizy trendów epidemiologicznych z niektórych regionów.
W niemieckim przeglądzie epidemiologicznym z 2013 r., obejmującym dwa okresy (1976-1988 i 1998-2006) i ponad 10,8 miliona osób, zaobserwowano około 5-krotny wzrost liczby przypadków guzów neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NET) między 1976 a 2006 rokiem, któremu towarzyszyła zmiana w rozkładzie anatomicznym.9
Globalnie, guzy neuroendokrynne żołądka (GNET) wykazały rosnącą częstość występowania, z raportami sugerującymi wzrost liczby diagnozowanych przypadków w Europie i Azji, szczególnie w krajach z rozpowszechnionymi programami badań przesiewowych w kierunku raka żołądka.24
Raportowanie i rejestry
Istnieją wyspecjalizowane raporty epidemiologiczne dotyczące zespołu Zollingera-Ellisona, które dostarczają historycznych i prognozowanych danych dotyczących pacjentów z ZES w siedmiu głównych rynkach (7MM: USA, Francja, Niemcy, Włochy, Hiszpania, Wielka Brytania i Japonia).2525
Raporty te zapewniają wgląd w historyczne i prognozowane trendy występowania zespołu Zollingera-Ellisona na tych rynkach i pomagają w zrozumieniu potrzeb medycznych w tym zakresie.25
Perspektywy badawcze
Naukowcy badają wiele aspektów zespołu Zollingera-Ellisona, w tym udoskonalone metody diagnozowania i leczenia tego schorzenia.1 Ostatnie badania wykazały lepsze zrozumienie patogenezy guzów neuroendokrynnych trzustki, klasyfikacji tych guzów, nowych metod leczenia/profilaktyki w celu kontroli poziomu gastryny w przewodzie pokarmowym oraz najlepszych i najbezpieczniejszych podejść chirurgicznych.26
Obecne organizacje badawcze na rynku są uzbrojone i wykorzystują wiedzę specjalistów z kilku dyscyplin klinicznych, co prowadzi do znacznych postępów w zrozumieniu leczenia zespołu Zollingera-Ellisona.27 Wzrost finansowania inicjatyw badawczo-rozwojowych przez rządy zachęca naukowców i firmy farmaceutyczne do opracowywania zaawansowanych leków.27
| Region | Zapadalność (przypadki/milion/rok) | Uwagi |
|---|---|---|
| Globalna | 0,5-3 | Szacunkowa częstość dla większości regionów |
| Szwecja | 1-3 | Wyższa niż średnia światowa |
| Irlandia | 0,5 | Zgodna z dolną granicą średniej światowej |
| Dania | 0,1-0,2 | Niższa niż średnia światowa |
Multidyscyplinarne podejście do leczenia i nadzoru
Multidyscyplinarne podejście, z ścisłą współpracą między klinicystami i chirurgami, pozostaje podstawą właściwego postępowania w tej złożonej chorobie, która zawsze powinna być kierowana do ośrodków referencyjnych.18
Postępowanie w gastrinoma i zespole Zollingera-Ellisona obejmuje zarówno właściwe leczenie medyczne w celu złagodzenia objawów, jak i leczenie chirurgiczne z zamiarem wyleczenia, gdy jest to możliwe.18 Rola chirurgii w leczeniu gastrinoma zmieniła się całkowicie od czasu wprowadzenia inhibitorów pompy protonowej. Chirurgiczne usunięcie guza pierwotnego (i ewentualnie jego przerzutów) z zamiarem wyleczenia powinno być jednak zawsze wykonywane, gdy jest to możliwe.18
Osoby z zespołem Zollingera-Ellisona powinny być regularnie monitorowane za pomocą badań obrazowych i badań krwi w celu kontrolowania wzrostu guza i zapewnienia właściwego leczenia.28 Szczególnie pacjenci ze sporadycznym ZES powinni być poddani zabiegowi chirurgicznemu wkrótce po postawieniu diagnozy, ponieważ 86% zgonów wśród tych pacjentów przypisuje się przyczynom związanym z chorobą, a śmiertelność jest zmniejszana przez wczesną interwencję chirurgiczną.3
Specjalne grupy pacjentów
Obecność MEN-1 jest związana z wcześniejszym wystąpieniem i diagnozą ZES, ale łagodnym przebiegiem klinicznym, który rzadko prowadzi do zgonu związanego z chorobą; dlatego operację można odroczyć u tych pacjentów.3
Pacjenci z gastrinoma większymi niż 2,5 cm, niezależnie od tego, czy mają MEN-1, powinni zostać poddani chirurgicznej resekcji w celu zmniejszenia ryzyka przerzutów.17
ZES u dzieci jest wyjątkowo rzadki – ogólna zapadalność na zespół Zollingera-Ellisona wynosi 0,13/milion, a wśród tych pacjentów tylko 2% należy do populacji pediatrycznej.29 Gastrinoma należy podejrzewać u dzieci z oporną na leczenie chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy.29
Ciąża w zespole Zollingera-Ellisona jest rzadka i zmienia wybory leków oraz czas operacji.30
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.