Zespół policystycznych jajników
Patofizjologia i mechanizm
Zespół policystycznych jajników (PCOS) jest złożonym zaburzeniem endokrynologicznym dotykającym 5-20% kobiet w wieku rozrodczym, charakteryzującym się hiperandrogenizmem, dysfunkcją owulacji, insulinoopornością oraz zaburzeniami neuroendokrynnymi. Patogeneza PCOS obejmuje zwiększoną pulsację GnRH, co prowadzi do podwyższonego poziomu LH i względnego niedoboru FSH, skutkując nadprodukcją androgenów jajnikowych i zatrzymaniem rozwoju pęcherzyków. Insulinooporność, obecna u około 50-70% pacjentek, nasila hiperandrogenizm poprzez działanie insuliny jako ko-gonadotropiny oraz zmniejszenie syntezy SHBG, co zwiększa poziom wolnych androgenów. W PCOS obserwuje się także dysfunkcję tkanki tłuszczowej, przewlekły stan zapalny niskiego stopnia oraz stres oksydacyjny, które dodatkowo komplikują obraz kliniczny i metaboliczny choroby. Genetyczne podłoże PCOS jest heterogenne, z wieloma loci podatności, a epigenetyczne i środowiskowe czynniki, takie jak ekspozycja na bisfenol A, również odgrywają istotną rolę w etiologii zespołu.
- Wprowadzenie do zespołu policystycznych jajników
- Patogeneza PCOS – ujęcie wieloczynnikowe
- Zaburzenia neuroendokrynne w PCOS
- Hiperandrogenizm w patogenezie PCOS
- Insulinooporność i hiperinsulinemia w PCOS
- Rola tkanki tłuszczowej i stanu zapalnego
- Czynniki genetyczne i epigenetyczne w PCOS
- Rola mikrobioty jelitowej i czynników środowiskowych
- Metaboliczne konsekwencje PCOS
- Podsumowanie: złożoność patogenezy PCOS
Wprowadzenie do zespołu policystycznych jajników
Zespół policystycznych jajników (PCOS) jest najczęściej występującym zaburzeniem endokrynologicznym u kobiet w wieku rozrodczym, dotykającym około 5-20% tej populacji12. To złożony zespół charakteryzujący się hiperandrogenizmem, dysfunkcją owulacji, insulinoopornością oraz zaburzeniami neuroendokrynnymi3. PCOS ma istotne implikacje metaboliczne, endokrynologiczne, psychologiczne, płodnościowe i związane z ciążą, które mogą utrzymywać się przez całe życie4.
Chociaż dokładna etiologia PCOS wciąż nie jest w pełni poznana, obecne badania wskazują, że syndrom ten powstaje w wyniku interakcji predyspozycji genetycznych z czynnikami środowiskowymi56. PCOS wydaje się być złożoną cechą poligenową, która wynika z współdziałania różnorodnych czynników genetycznych i środowiskowych7.
Patogeneza PCOS – ujęcie wieloczynnikowe
Patogeneza PCOS jest złożona i wieloczynnikowa, obejmując interakcję między zaburzeniami neuroendokrynnymi, nadmierną produkcją androgenów, insulinoopornością i zmianami w funkcjonowaniu tkanki tłuszczowej89. Różnorodność zaangażowanych ścieżek i brak wspólnego mianownika świadczy o wieloczynnikowej naturze i heterogeniczności tego zespołu10.
PCOS jest postrzegany jako fenotyp warunkowy, który staje się patologiczny we współczesnym środowisku z powodu czynników takich jak obfitość pożywienia, zmniejszona aktywność fizyczna, zaburzenia rytmu dobowego, stres i ekspozycja na środowiskowe substancje chemiczne11. Wspólnym mianownikiem w PCOS wydaje się być czynnościowy hiperandrogenizm jajnikowy (FOH – functional ovarian hyperandrogenism)12.
Zaburzenia neuroendokrynne w PCOS
PCOS charakteryzuje się zwiększoną częstotliwością pulsacji hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) i zmniejszonym negatywnym sprzężeniem zwrotnym ze steroidów płciowych na poziomie podwzgórza13. GnRH jest uwalniany z neuronów w jądrze lejkowym podwzgórza w sposób pulsacyjny, co prowadzi do zwiększonego wydzielania hormonu luteinizującego (LH) i folikulotropiny (FSH)14.
Częstotliwość pulsacji GnRH jest kontrolowana przez wiele czynników endokrynologicznych i neuronalnych, przy czym wyższa częstotliwość sprzyja wydzielaniu LH, a niższa częstotliwość – wydzielaniu FSH15. U kobiet z PCOS podwyższony poziom LH powoduje nadmierną produkcję androgenów jajnikowych, podczas gdy względny niedobór FSH powoduje zatrzymanie rozwoju pęcherzyków, morfologię policystycznych jajników i oligo-owulację16.
Redukcja sprzężenia zwrotnego steroidów płciowych na uwalnianie GnRH prawdopodobnie zachodzi powyżej samego GnRH, ponieważ neurony GnRH nie mają receptorów dla estrogenów ani progesteronu17. Neurony kisspeptyny, neurokiny B i dynorfiny A (tzw. neurony KNDy) są integralnymi regulatorami tego procesu18.
Rola nieprawidłowej pulsacji GnRH
Większość kobiet z hiperandrogenicznym PCOS wykazuje podwyższony poziom LH, co sugeruje zwiększoną częstotliwość pulsacji GnRH, zwiększoną amplitudę pulsu LH i wyolbrzymione odpowiedzi LH na egzogenny GnRH19. Nadmierne uwalnianie GnRH prowadzi do podwyższonych poziomów LH, co następnie zwiększa poziom androgenów20. Podwyższone poziomy LH hamują funkcję FSH, co zakłóca rozwój pęcherzyków i ostatecznie prowadzi do zmian policystycznych w jajnikach21.
Kilka badań na przedklinicznych modelach zwierzęcych PCOS wykazało zmiany w neuronach GnRH i ich aferentnych obwodach neuronalnych22. Niektóre modele PCOS u gryzoni wykazały wzrost aktywności neuronów GnRH, który koreluje ze wzrostem stymulującego unerwienia GABAergicznego i prądów postsynaptycznych na neuronach GnRH23. Dodatkowe badania zidentyfikowały znaczne wzrosty poziomu kisspeptyny w podwzgórzu, kolejnego silnego stymulatora neuronów GnRH24.
Hiperandrogenizm w patogenezie PCOS
Wysoki poziom androgenów jest pierwotnym defektem w PCOS25. Cholesterol jest przekształcany w androgeny przez kaskadę enzymów wspólnych dla wszystkich narządów produkujących steroidy, przy czym specyficzne dla tkanek warianty prowadzą do różnych profili hormonów steroidowych26.
W PCOS zwiększona produkcja androgenów jajnikowych na drodze klasycznej jest napędzana przez zwiększone wydzielanie przysadkowego LH, działanie insuliny jako ko-gonadotropiny oraz zwiększoną nadwrażliwość komórek tekowych na LH27. Komórki tekalne z policystycznych jajników pacjentek z klasycznym PCOS w długoterminowej hodowli wykazują wewnętrzną dysregulację steroidogenezy, która może odpowiadać za nieprawidłowości steroidogenezy typowe dla FOH28.
Źródła nadmiaru androgenów
PCOS było wcześniej uważane za chorobę nadmiernej produkcji androgenów głównie w jajnikach, ale obecnie nadnercza i tkanki obwodowe są uważane za ważne źródła androgenów u pacjentek z PCOS2930. Podwyższone stężenie siarczanu dehydroepiandrosteronu, prawie wyłącznego produktu kory nadnerczy, występuje u 20-30% pacjentek z PCOS31. Wydaje się to być wynikiem zwiększonej aktywności wydzielniczej kory nadnerczy, ponieważ nie obserwuje się zmian w reaktywności przysadki na hormon uwalniający kortykotropinę ani zmniejszenia minimalnej dawki stymulującej hormonu adrenokortykotropowego wymaganej do produkcji hormonów nadnerczy32.
Chociaż zwiększona produkcja androgenów jajnikowych i nadnerczowych przyczynia się do hiperandrogenizmu, obwodowo wytwarzane androgeny 11-oksygenowane wyłaniają się jako ważne predyktory ryzyka metabolicznego33. Zwiększona aktywność jajnikowej dehydrogenazy 11-hydroksysteroidowej typu 1 (11-HSD1), która przekształca nieaktywny kortyzon w aktywny kortyzol, może również odgrywać rolę w patogenezie PCOS3435. Nadekspresja jajnikowego 11-HSD1 u szczurów spowodowała morfologię policystycznych jajników, zaburzenia cyklu estrogenowego i nieprawidłowości hormonów reprodukcyjnych36.
Biochemiczne mechanizmy hiperandrogenizmu
Istnieją dowody sugerujące, że pacjentki mają funkcjonalną nieprawidłowość cytochromu P450c17, 17-hydroksylazy, która jest enzymem ograniczającym tempo w biosyntezie androgenów3738. Gen CYP11A odgrywa ważną rolę w syntezie steroidów, a jego wariant jest znacząco powiązany z hiperandrogenizmem39.
Rola komórek tekowych (TC) i komórek ziarnistych (GC) w PCOS może być wyjaśniona przez teorię „dwie komórki, dwie gonadotropiny”, która opisuje scenariusz, w którym cholesterol wchodzi do TC poprzez aktywację StAR. Gdy LH wiąże się z TC, uruchamiany jest proces steroidogenezy, ostatecznie prowadzący do produkcji androgenów w TC oraz estronu i estradiolu w GC40.
U kobiet z PCOS podwyższony poziom testosteronu aktywuje odpowiedź stresową retikulum endoplazmatycznego (ER) w komórkach ziarnistych (GC), ostatecznie prowadząc do apoptozy komórek poprzez receptor śmierci 5 (DR5)41. Te odkrycia podkreślają apoptotyczne efekty androgenów na komórki ziarniste w PCOS, pokazując, że podwyższone poziomy androgenów są znaczącym czynnikiem problemów zdrowia reprodukcyjnego i zwiększają ryzyko rozwoju PCOS u potomstwa42.
Insulinooporność i hiperinsulinemia w PCOS
Insulinooporność i wynikająca z niej hiperinsulinemia odgrywają kluczową rolę w patogenezie PCOS4344. Insulina działa jako ko-gonadotropina w jajnikach, upośledza hamowanie uwalniania GnRH przez progesteron i ułatwia syntezę androgenów w nadnerczach poprzez zwiększenie steroidogenezy stymulowanej przez ACTH45.
Około połowy pacjentek z PCOS ma zespół metaboliczny otyłości i/lub wewnętrznej insulinooporności, a kompensacyjna hiperinsulinemia ma wybiórcze efekty tkankowe, które obejmują nasilenie hiperandrogenizmu46. Insulinooporność PCOS jest niezależna od otyłości i dlatego do pewnego stopnia jest konstytutywna47.
Mechanizm insulinooporności w PCOS
Insulinooporność charakteryzuje się zwiększonym poziomem krążącej insuliny zarówno podstawowo, jak i po obciążeniu glukozą; polega na niezdolności insuliny do pośredniczenia w działaniach związanych z produkcją i wychwytem glukozy i/lub lipolizą, z konsekwentnym zapotrzebowaniem na większą ilość insuliny do uzyskania określonego działania metabolicznego48. Ten stan odgrywa kluczową rolę w rozwoju PCOS i może wywołać kilka nieprawidłowości metabolicznych i reprodukcyjnych u kobiet z tym zespołem49.
Insulinooporność i związana z nią hiperinsulinemia są związane z nieprawidłową steroidogenezą jajnikową i mogą przyczyniać się do patogenezy braku owulacji i hiperandrogenizmu50. Nadmiar insuliny może powodować, że jajniki produkują więcej testosteronu i zmieniają rozwój pęcherzyków potrzebnych do owulacji51.
Wpływ insulinooporności w patogenezie PCOS jest wzmocniony, gdy kobieta ma nadwagę lub jest otyła52. Główna rola otyłości w patogenezie PCOS wydaje się być związana ze wzrostem insulinooporności, co nasila FOH53.
Wpływ insulinooporności na metabolizm i steroidogenezę
Insulina może regulować homeostazę glukozy poprzez hamowanie produkcji glukozy w wątrobie lub stymulowanie wychwytu glukozy przez tkanki wrażliwe na insulinę, takie jak adipocyty oraz mięśnie sercowe i szkieletowe54. U kobiet z PCOS, insulinozależny poziom glukozy zmniejsza się o 35-40% w porównaniu do zdrowych kobiet55.
Hiperinsulinemia jest również odpowiedzialna za dyslipidemię i podwyższony poziom inhibitora aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1) u pacjentek z PCOS56. Podwyższony poziom PAI-1 jest czynnikiem ryzyka zakrzepicy wewnątrznaczyniowej57.
Wpływ insuliny na tkankę tłuszczową i stan zapalny jest kolejnym istotnym tematem w patogenezie PCOS. Insulina stymuluje adipogenezę i lipogenezę oraz hamuje lipolizę, co prowadzi do akumulacji tłuszczu58. W PCOS, insulinooporność dotyka mięśni szkieletowych, tkanki tłuszczowej i wątroby, podczas gdy z powodu hiperinsulinemii, bezpośrednia stymulacja steroidogennych jajników i nadnerczy powoduje wydzielanie androgenów i zmniejszoną syntezę globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) w wątrobie, prowadząc do podwyższonych poziomów wolnych, biologicznie aktywnych androgenów59.
Rola tkanki tłuszczowej i stanu zapalnego
U kobiet z PCOS obserwuje się zmiany w morfologii i funkcji białej tkanki tłuszczowej, w tym powiększone adipocyty, zmniejszoną aktywność lipazy lipoproteinowej i zwiększone wydzielanie cytokin prozapalnych6061.
Dysfunkcja tkanki tłuszczowej została wskazana jako czynnik przyczyniający się do insulinooporności obserwowanej w PCOS62. Otyłość, zwłaszcza odkładanie się tłuszczu brzusznego, jest głównym czynnikiem predysponującym do ekspresji insulinooporności i fenotypu metabolicznego w PCOS63.
Adipokiny i stan zapalny
Inny hormon zwany adiponektyną, który jest zaangażowany w kontrolę poziomów lipidów i glukozy we krwi, może również odgrywać rolę w patogenezie PCOS64. Niskie poziomy adiponektyny mogą powodować wiele nieprawidłowości w tym zespole65.
Hiperandrogenizm (HA) zmniejsza poziom SHBG, prowadząc do wyższego stężenia wolnego testosteronu66. HA przyczynia się do innych wpływowych czynników PCOS, w tym insulinooporności, stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego67. Stan zapalny jest przyczyną HA68.
Badania wykazały, że procesy zapalne odgrywają rolę w owulacji i dynamice pęcherzyków jajnikowych69. Kobiety z PCOS mają niski poziom przewlekłego stanu zapalnego, który przyczynia się do rozwoju insulinooporności i hiperandrogenizmu70.
Stres oksydacyjny i zaburzenia metaboliczne
Stres oksydacyjny (OS) jest brakiem równowagi między prooksydantami i przeciwutleniaczami71. Zwiększony OS był obserwowany u pacjentek z PCOS w różnych badaniach72. Otyłość jest kluczowym czynnikiem w przewlekłym stanie zapalnym niskiego stopnia. Akumulacja adipocytów w tłuszczu trzewnym prowadzi do hipoksji i wynikającej z tego nekrozy, co powoduje produkcję cytokin zapalnych73.
Niedawne badania podkreślają znaczącą rolę stresu oksydacyjnego w patogenezie PCOS, ponieważ jest on ściśle związany z podwyższonym poziomem androgenów, insulinoopornością, zaburzoną owulacją i uszkodzeniem mitochondriów u pacjentek z PCOS74.
PCOS zostało również powiązane z zwiększonym poziomem stresu oksydacyjnego wtórnego do dysfunkcji mitochondrialnej, mogącym wywoływać insulinooporność i hiperandrogenizm u pacjentek z PCOS75.
Czynniki genetyczne i epigenetyczne w PCOS
PCOS jest genetycznie heterogenicznym zespołem, w którym wkład genetyczny pozostaje niepełnie opisany76. Wysokie rodzinne skupienie PCOS silnie wskazuje na wpływ genetyczny na ten specyficzny stan metaboliczny77.
Prawdopodobieństwo dziedziczenia PCOS zostało po raz pierwszy zaproponowane w 1968 roku. Od tego czasu pojawiło się coraz więcej dowodów dotyczących powiązań rodzinnych i genetycznych podstaw PCOS, przy czym niektóre sugerują, że jest to zaburzenie autosomalnie dominujące lub sprzężone z chromosomem X78.
Geny kandydujące i polimorfizmy
Badania genomowe zidentyfikowały wiele loci podatności na PCOS, w tym geny związane z gonadotropinami, uwalnianiem i funkcją jajników (np. FSHB, LHCGR, AMH, DENND1A), geny związane z metabolizmem (np. THADA, INSR) i inne79. Loci genetyczne zidentyfikowane w badaniach asocjacji całego genomu (GWAS) obecnie odpowiadają za tylko 10% znanej dziedziczności (około 70%) PCOS, co sugeruje inne wpływy na patogenezę choroby80.
Zidentyfikowano kilka polimorfizmów przyczyniających się do PCOS, w tym polimorfy steroidogennego regulatora ostrego (StAR), polimorfy receptora hormonu folikulotropowego (FSHR), polimorfy FTO alfa-ketoglutaran-zależnej dioksygenazy (FTO), polimorfy receptora witaminy D (VDR), polimorfy insulinooporności (IR) i substratu receptora insuliny (IRS) oraz polimorfy receptora hormonu uwalniającego gonadotropinę (Gn-RHR)81.
Polimorfizm VNTR wpływa na insulinooporność w niektórych fenotypach PCOS82. Nasze wyniki pokazały, że rs11031006, w pobliżu FSHB, był związany z wieloma fenotypami PCOS, w tym z poziomem wolnego testosteronu i LH83.
Rola czynników epigenetycznych
Pojawiające się dowody wskazują, że PCOS może mieć swoje początki w okresie prenatalnym, a zatem może podlegać programowaniu rozwojowemu i modyfikacjom epigenetycznym84. Prenatalna ekspozycja na androgeny w kilku przedklinicznych modelach spowodowała trwały fenotyp podobny do PCOS po urodzeniu85.
Programowanie rozwojowe PCOS reprezentuje zmiany w ekspresji genów, które występują podczas krytycznych okresów rozwoju płodowego86. Rozwojowe pochodzenie PCOS mogło być spowodowane różnymi czynnikami w populacjach przodków i współczesnych87.
To badanie pilotażowe sugeruje, że zmiana epigenomu jest mechanizmem, za pomocą którego nadmiar androgenów w okresie ciąży lub jego konsekwencje mogą przeprogramować płody małp do rozwinięcia cech podobnych do PCOS w dorosłości88.
Rola mikrobioty jelitowej i czynników środowiskowych
Ostatnie badania wskazują na zmiany w mikrobiocie jelitowej w patogenezie PCOS8990. Kobiety z PCOS mają wyższe poziomy jelitowe Bacteroides vulgatus i niższe poziomy kwasu glikodeoksycholowego i tauroursodeoksycholowego91.
Teoria dysbiozy mikrobioty jelitowej w PCOS, zaproponowana przez Tremellena w 2012 roku, tłumaczy rozwój wszystkich składników PCOS (liczne pęcherzyki jajnikowe, brak owulacji lub nieregularność menstruacji i hiperandrogenizm)92. Gromadzące się dowody naukowe silnie potwierdzają znaczącą rolę mikrobioty w patogenezie i utrzymywaniu się PCOS, zgodnie z badaniami innych powiązanych stanów metabolicznych93.
Wpływ czynników środowiskowych
PCOS jest zespołem, który składa się z wielu dziedzicznych i środowiskowych elementów. Objawy pojawiają się, gdy odziedziczone czynniki spotykają się z ekspozycją środowiskową, w tym metalami ciężkimi, chemikaliami zaburzającymi gospodarkę hormonalną i pestycydami94.
Jako przykład wielu chemikaliów zaburzających gospodarkę hormonalną, Bisfenol A (BPA), związek wykorzystywany w przemyśle tworzyw sztucznych, jest wykrywany w wyższym stężeniu w surowicy u pacjentek z PCOS niż u zdrowych osób95. BPA zakłóca system endokrynowy poprzez interakcję z receptorami estrogenowymi, korelując ze zwiększonym T4 i wolnym indeksem androgenów96.
Wiadomo również, że styl życia znacznie wpływa na przebieg PCOS. Stwierdzono, że palenie lub bycie narażonym na dym ma związek z oligo-anovulacją97. Dysfunkcja mitochondrialna i stres oksydacyjny wynikające ze zmniejszenia glutationu i obniżonych poziomów przeciwutleniaczy powodują niezdolność do redukcji reaktywnych form tlenu lub toksyn powodujących wczesną luteinizację pierwotnych pęcherzyków98.
Kobiety podczas codziennych czynności, nieświadomie, są narażone na pewne chemikalia znane jako zakłócacze endokrynologiczne (EDs), najczęściej bisfenol-A (BPA) mający właściwości antyestrogenowe, antyandrogenowe, które zakłócają regulację sprzężenia zwrotnego, metylację DNA i zmiany komórek neuroendokrynnych99. Te EDs w rezultacie przyczyniają się jako czynnik przyczynowy albo do ujawnienia charakterystyk PCOS u genetycznie podatnych kobiet, albo do zakłócenia homeostazy hormonalnej i pogorszenia stanu płodności kobiet z PCOS100.
Metaboliczne konsekwencje PCOS
PCOS wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób metabolicznych (cukrzyca typu 2, niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby i zespół metaboliczny), chorób sercowo-naczyniowych, nowotworów oraz szerokiego zakresu powikłań ciążowych (zakrzepica żył głębokich, stan przedrzucawkowy, cukrzyca ciążowa, makrosomia, ograniczenie wzrostu, poronienia, martwe urodzenia i przedwczesny poród) oraz problemów psychologicznych (lęk, depresja)101.
Kobiety z PCOS mają 1,3-krotnie większe ryzyko rozwoju złożonej CVD, choroby niedokrwiennej serca i udaru w porównaniu z kobietami bez PCOS102. Kobiety z tym zaburzeniem są również bardziej narażone na rozwój raka endometrium – jedna meta-analiza wykazała 3-krotnie zwiększone ryzyko raka endometrium w PCOS (9% ryzyko życiowe w PCOS w porównaniu do 3% u kobiet niezajętych)103.
Zespół metaboliczny i powikłania sercowo-naczyniowe
W długim okresie nadmiar androgenów zwiększa ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych, w tym nadciśnienia i hiperlipidemii104. Badania wskazują, że PCOS jest związane z przewlekłym stanem zapalnym niskiego stopnia i że kobiety z PCOS są narażone na zwiększone ryzyko niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby105.
Insulinooporność wyłania się jako pierwotna anomalia metaboliczna106. Badania epidemiologiczne wskazują, że 50-70% przypadków PCOS jest związanych z insulinoopornością, której często towarzyszy kompensacyjna hiperinsulinemia107. W populacji pacjentek z PCOS dyslipidemia jest powszechną i krytyczną chorobą współistniejącą108.
Podsumowanie: złożoność patogenezy PCOS
Patogeneza PCOS jest wieloczynnikowa i obejmuje upośledzoną pulsację hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), zwiększone wydzielanie przysadkowego hormonu luteinizującego (LH), podwyższony poziom androgenów, insulinooporność, otyłość i przewlekły stan zapalny niskiego stopnia109.
Mimo znacznych badań wyjaśniających kilka kluczowych ścieżek zaangażowanych w patogenezę PCOS, kompleksowe zrozumienie jej patofizjologii pozostaje niepełne110. Główne ścieżki patofizjologiczne obejmują zaburzenia neuroendokrynne, nadmiar produkcji androgenów, insulinooporność i zmiany w biologii tkanki tłuszczowej, z różnicami w dysfunkcji tych ścieżek przyczyniającymi się do różnic w ekspresji fenotypowej i ciężkości choroby111.
Zrozumienie współzależności między procesami endokrynologicznymi, metabolicznymi i zapalnymi ilustruje, jak te mechanizmy wspólnie przyczyniają się do manifestacji i powikłań PCOS112. Międzynarodowe wytyczne oparte na dowodach z 2023 r. w PCOS, a także podkreślają potencjalny związek między nieprawidłowościami metabolicznymi u pacjentek z PCOS a obecnością przewlekłego stanu zapalnego niskiego stopnia113.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.