Rak prącia
Patofizjologia i mechanizm
Rak prącia, stanowiący mniej niż 1% wszystkich nowotworów złośliwych u mężczyzn w krajach rozwiniętych, charakteryzuje się dwoma głównymi ścieżkami etiopatogenetycznymi: związanym z zakażeniem HPV (głównie typy 16 i 18) oraz niezależnym od HPV. Rak związany z HPV występuje częściej u młodszych mężczyzn z licznymi partnerami seksualnymi i historią palenia, podczas gdy rak niezależny od HPV dotyczy starszych pacjentów i jest powiązany z czynnikami takimi jak stulejka, przewlekłe zapalenia i zła higiena. Zmiany prekursorowe rozwijają się od hiperplazji płaskonabłonkowej do śródnabłonkowej neoplazji wysokiego stopnia i inwazyjnego raka. Na poziomie molekularnym dominują mutacje w genach TP53, CDKN2A, FAT1, NOTCH-1 i PIK3CA, a także amplifikacje MYC i EGFR. HPV wywiera efekt onkogenny przez onkoproteiny E6 i E7, które inaktywują p53 i pRb, co prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek. W raku niezależnym od HPV obserwuje się hipermetylację promotora p16INK4a, mutacje p53 i nadekspresję MDM2, co koreluje z gorszym rokowaniem.
- Patogeneza Raka Prącia
- Mechanizmy molekularne w patogenezie raka prącia
- Zmiany genetyczne w raku prącia
- Szlaki sygnałowe w patogenezie raka prącia
- Mechanizmy związane z HPV
- Mechanizmy niezależne od HPV
- Mechanizmy progresji i przerzutowania raka prącia
- Czynniki ryzyka w patogenezie raka prącia
- Implikacje kliniczne i terapeutyczne
Patogeneza Raka Prącia
Rak prącia (Rak penisa) jest rzadkim, ale agresywnym nowotworem z wysoką śmiertelnością i chorobowością, który stanowi mniej niż 1% wszystkich nowotworów złośliwych u mężczyzn w krajach rozwiniętych, jednak jest znaczącym problemem zdrowia publicznego w krajach rozwijających się12. Rozumienie patogenezy raka prącia jest kluczowe dla opracowania skutecznych strategii profilaktyki, wczesnego wykrywania i leczenia. Przede wszystkim w raku prącia opisano dwie różne ścieżki etiopatogenetyczne: jedną związaną z zakażeniem wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) oraz drugą niezależną od tego zakażenia34.
Dualna patogeneza raka prącia
Rak prącia może rozwijać się na dwa główne sposoby, które różnią się pod względem mechanizmów molekularnych i czynników ryzyka5:
1. Patogeneza związana z HPV – Rak prącia związany z HPV występuje częściej u stosunkowo młodych mężczyzn, którzy zgłaszają dużą liczbę partnerów seksualnych i historię palenia tytoniu6. W przypadkach raków związanych z HPV, zakażenie przewlekłe wysokoonkogennymi typami wirusa (głównie HPV-16, HPV-18) prowadzi do rozwoju nowotworu poprzez mechanizm podobny do obserwowanego w raku szyjki macicy7. HPV wykrywa się w 30-50% raków prącia, a liczba ta jest jeszcze większa w przypadku guzów brodawkowatych i raka in situ8.
2. Patogeneza niezależna od HPV – Rak prącia niezależny od HPV przeważa w krajach o wysokich dochodach i dotyczy głównie starszych mężczyzn. Etiopatogeneza niezależnego od HPV raka prącia jest mniej dobrze poznana, jednak czynniki takie jak stulejka, przewlekłe stany zapalne, zła higiena osobista i urazy wydają się być czynnikami powiązanymi9. Zarówno rak prącia niezależny od HPV, jak i jego prekursor, dysplastyczna śródnabłonkowa neoplazja prącia (dPEIN), są prawie zawsze negatywne dla p16 i często wykazują nadekspresję p53 w badaniach immunohistochemicznych10.
Zmiany przedrakowe w raku prącia
Rak prącia rozwija się z lezji prekursorowych, które zazwyczaj postępują od zmian niskiego do wysokiego stopnia11. Dla raków prącia związanych z HPV sekwencja jest następująca:
- Hiperplazja płaskonabłonkowa12
- Śródnabłonkowa neoplazja prącia niskiego stopnia (PIN)13
- Śródnabłonkowa neoplazja prącia wysokiego stopnia (rak in situ, choroba Bowena, erytroplazja Queyrata i papuloza bowenoidalna)14
- Inwazyjny rak prącia15
Jednak w niektórych przypadkach zmiany niedysplastyczne lub łagodnie dysplastyczne mogą bezpośrednio przekształcić się w raka, na przykład płaskie zmiany prącia (FPL) i kłykciny kończyste16. W przypadku raków niezależnych od HPV najczęstszą zmianą prekursorową jest liszaj twardzinowy (LS)17.
Erytroplazja Queyrata i choroba Bowena to formy śródnabłonkowej neoplazji płaskonabłonkowej z wysokim wskaźnikiem progresji do inwazyjnego raka płaskonabłonkowego, szacowanym na 10-33%18.
Mechanizmy molekularne w patogenezie raka prącia
Rozwój raka prącia na poziomie molekularnym wiąże się z wieloma zmianami genetycznymi i epigenetycznymi, które prowadzą do zaburzenia ścieżek sygnałowych kontrolujących podział komórki, apoptozę i inwazję19.
Zmiany genetyczne w raku prącia
W raku prącia najczęściej raportowane mutacje dotyczą genów2021:
- TP53 – gen supresorowy, którego produkt białkowy p53 reguluje cykl komórkowy i apoptozę
- CDKN2A – koduje białko p16INK4a, które hamuje cykl komórkowy
- FAT1 – supresor nowotworowy zaangażowany w adhezję komórkową
- NOTCH-1 – receptor zaangażowany w różnicowanie i proliferację komórek
- PIK3CA – komponent szlaku PI3K/AKT/mTOR, ważny w proliferacji i przeżyciu komórek
Zmiany numeryczne obejmują zwiększoną liczbę kopii genów MYC i EGFR, a także amplifikacje w miejscach integracji HPV22. Profil genomowy raka prącia zwykle zawiera zmiany numeryczne w genach MYC, EGFR i CCND123.
W raku prącia obserwuje się również utratę heterozygotyczności (LOH) w pobliżu genów supresorowych guza (2q, 6p, 8q, 9p, 12q, 17p13), która występuje jeszcze częściej w przerzutach do węzłów chłonnych24.
Szlaki sygnałowe w patogenezie raka prącia
W raku prącia najczęściej zaburzone są następujące szlaki sygnałowe2526:
- Szlak Notch – najczęściej zaangażowany szlak sygnałowy w badaniach eksplorujących cały eksom
- Szlak RTK-RAS – kluczowy w regulacji proliferacji komórkowej
- Szlak Hippo – zaangażowany w kontrolę rozmiaru narządów i supresor nowotworowy
Najczęstsze zaburzone szlaki, zarówno w kancerogenezie prącia zależnej od HPV, jak i niezależnej od HPV, obejmują szlaki p14ARF/MDM2/p53 i/lub p16INK4a/cyklina D/Rb27.
Mechanizmy związane z HPV
HPV wywiera swój efekt onkogenny poprzez ekspresję onkoprotein E6 i E7, które wiążą się i inaktywują produkty genów supresorowych guza p53 i Rb2829:
Onkoproteina E6 celuje w p53, prowadząc do jego degradacji, co uniemożliwia naprawę DNA i wejście komórki na drogę apoptozy30.
Onkoproteina E7 wiąże się z białkiem retinoblastoma (pRb), prowadząc do zaburzenia cyklu komórkowego i niekontrolowanej proliferacji31.
Integracja HPV-16 w raku prącia zachodzi w locus chromosomalnym 8q21.3 (gen FAM92A1) i w locus 16p13.3 (gen TRAP1). Ta integracja HPV oznacza punkt końcowy w klonalnej selekcji komórek, czego wynikiem są zmienione geny funkcjonalne, co pozwala na niekontrolowany wzrost i odróżnicowanie, które mogą przekształcić się w inwazyjnego raka32.
Wpływ HPV na nabłonek płaskonabłonkowy może przebiegać na dwa sposoby: jako zakażenie wirusowe lub jako wirusowa przedrakowa zmiana. Zakażenie HPV jest w dużej mierze przejściowe i występuje, gdy nabłonek płaskonabłonkowy wspiera produkcję wirionów i rozwija się w morfologiczną zmianę niskiego stopnia (np. kłykciny i łagodną dysplazję). Natomiast przedrakowa zmiana związana z HPV (np. PeIN związana z HPV) występuje, gdy genom wirusa integruje się z genomem gospodarza, prowadząc do indukowanej wirusem nadekspresji onkogenów, które napędzają proliferację komórek, co może rozwinąć się w transformację nowotworową33.
Mechanizmy niezależne od HPV
W rakach prącia niezależnych od HPV obserwuje się następujące zmiany3435:
- Wyciszenie genu p16INK4a przez hipermetylację promotora
- Mutacje somatyczne genu p53
- Nadekspresja MDM2
- Mutacja p14ARF
Z molekularnego punktu widzenia, raki prącia negatywne pod względem HPV są zazwyczaj związane z mutacjami p53, co samo w sobie zostało zidentyfikowane jako negatywny czynnik prognostyczny36. Mutacje p53 ostatecznie prowadzą do niezahamowanej proliferacji komórek i transformacji nowotworowej37.
Ścieżki zaangażowane w raka prącia związanego z HPV są takie same jak te, które są zmienione w raku prącia niepowodowanym przez zakażenie HPV, z udziałem następujących mechanizmów: wyciszenie genów supresorowych guza, hipermetylacja genów promotorowych i nadekspresja onkogenów38.
Mechanizmy progresji i przerzutowania raka prącia
Mechanizmy molekularne zaangażowane w bardziej zaawansowanego raka prącia są prawdopodobnie takie same w obu typach guzów (HPV-dodatnich lub HPV-ujemnych)39.
Mechanizmy inwazji i przerzutowania
W raku prącia zidentyfikowano również zmiany w ekspresji genów ras i myc, E-kadheryny, metaloproteinaz macierzy (MMP) 2 i MMP-9, cyklooksygenazy i syntazy prostaglandyny E2. Są to prawdopodobnie późne zdarzenia i dlatego byłyby zaangażowane w mechanizmy progresji choroby, takie jak angiogeneza, inwazja i przerzuty. Niektóre z powyższych czynników uważa się za czynniki predykcyjne przerzutów do węzłów chłonnych4041.
Przerzuty raka prącia najczęściej rozwijają się poprzez drogę limfatyczną. Limfatyki napletka łączą się z limfatykami trzonu prącia. Te odprowadzają do powierzchownych węzłów pachwinowych. Ze względu na krzyżowanie się limfatyków, komórki nowotworowe mają dostęp do węzłów chłonnych w obu obszarach pachwinowych42.
Powięź Bucka, która otacza ciała jamiste, działa jako tymczasowa bariera. W końcu rak penetruje powięź Bucka i błonę białawą, gdzie ma dostęp do unaczynienia i z którego możliwe jest rozprzestrzenianie się ogólnoustrojowe43.
Mikrośrodowisko immunologiczne raka prącia
Różnorodne komórki immunologiczne, takie jak limfocyty T cytotoksyczne (CTL), makrofagi związane z guzem i komórki supresorowe pochodzenia szpikowego, wykazują zdolność infiltracji guzów raka prącia, przy czym wykazano odrębne krajobrazy immunologiczne w guzach HPV-dodatnich w porównaniu z guzami HPV-ujemnymi44.
Pejzaż immunologiczny raka prącia definiują unikalne wzorce infiltracji komórek immunologicznych, które służą również jako wskaźniki prognostyczne przerzutów i przeżycia45. Status zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) może być wykorzystany do stratyfikacji pacjentów na dwie grupy o różnym mikrośrodowisku immunologicznym guza (TIME) w oparciu o kluczowe markery, takie jak ligand programowanej śmierci 1 (PD-L1)46.
Czynniki ryzyka w patogenezie raka prącia
Dokładna kancerogeneza raka prącia jest nadal słabo poznana, ale zidentyfikowano kilka czynników ryzyka47. Staje się oczywiste, że predyspozycje genetyczne, zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), praktyki higieniczne, czynniki związane ze stylem życia i uwarunkowania społeczno-ekonomiczne wspólnie przyczyniają się do złożonej etiologii tej choroby48.
Infekcja HPV
Zakażenie HPV może zwiększać ryzyko rozwoju raka prącia49. Meta-analiza wykazała, że zbiorcza częstość wykrywania DNA HPV wśród przypadków raka prącia wynosiła 50,8%. HPV-16, HPV-6 i HPV-18 są najczęściej występującymi typami50.
W typach związanych z HPV, guzy o morfologii podstawnej i/lub brodawkowatej wykazują HPV częściej51.
Brak obrzezania i stulejka
Brak obrzezania jest dobrze przyjętym czynnikiem ryzyka raka prącia52. Obrzezanie noworodków jest uznawane za silnie ochronne przed rakiem prącia53. Proponowane czynniki etiologiczne związane z nienaruszonym napletkiem to smegma i stulejka54.
Stulejka, czyli niemożność cofnięcia napletka nad żołędź, została stwierdzona u 25-60% pacjentów z rakiem prącia55. Jest ona związana ze zwiększoną częstością infekcji, a także zmianami dysplastycznymi worka napletkowego56.
Mechanizmy ochronne obrzezania są uważane za związane z poprawą higieny, zmniejszonym ryzykiem przenoszenia HPV i HIV, a także zmniejszonym przewlekłym zapaleniem i zapaleniem żołędzi57.
Przewlekłe zapalenie i higiena
Przewlekłe zapalenie jest proponowanym mechanizmem kancerogenezy w wielu rodzajach nowotworów złośliwych58. Historia zapalenia żołędzi i napletka została zgłoszona odpowiednio u 45% pacjentów z rakiem prącia w porównaniu do 8% w grupie kontrolnej59.
Liszaj twardzinowy, przewlekła choroba zapalna, a także postępujący wariant znany jako balanitis xerotica obliterans (BXO), również zostały powiązane z rozwojem nowotworów złośliwych60.
Smegma, produkt złuszczających się komórek nabłonkowych i produktów ubocznych bakterii, znajduje się między żołędziem a napletkiem. Przewlekłe zapalenie wywołane przez smegmę może predysponować do rozwoju stulejki, a także raka płaskonabłonkowego61.
Inne czynniki ryzyka
Inne czynniki ryzyka związane z rakiem prącia obejmują626364:
- Palenie tytoniu – zaangażowane jako czynnik ryzyka dla wielu miejsc nowotworzenia, a rak prącia nie jest wyjątkiem
- Terapia fotochemiczna PUVA (Psoralen UV-A) – skuteczne i szeroko stosowane leczenie przewlekłej łuszczycy plackowatej
- Otyłość – dobrze rozpoznany czynnik ryzyka nowotworów złośliwych ogólnie
- Status społeczno-ekonomiczny – nierówności społeczno-ekonomiczne są powiązane ze zwiększoną zapadalnością na nowotwory złośliwe ogólnie
- Zakażenie HIV – związane ze zwiększonym ryzykiem raka prącia
- Uraz prącia – czynnik ryzyka wymieniony w wielu badaniach
Implikacje kliniczne i terapeutyczne
Rozumienie mechanizmów molekularnych i dróg patogenezy raka prącia ma kluczowe znaczenie dla opracowania ukierunkowanych strategii terapeutycznych i poprawy wyników klinicznych65.
Znaczenie prognostyczne alteracji molekularnych
Rola prognostyczna większości alteracji molekularnych w raku prącia pozostaje nieuchwytna6667. Wyniki badań wykazały również prognostyczną wartość komórek immunologicznych, takich jak makrofagi związane z guzem, markerów immunologicznych, takich jak ligand programowanej śmierci-1 (PD-L1), oraz statusu HPV w raku prącia68.
Chociaż rak prącia został podzielony na dwie różne ścieżki etiologiczne (związane z HPV i niezależne od HPV), ogólny profil mutacyjny raków prącia związanych z HPV nie różni się znacząco od guzów niezależnych od HPV w opublikowanych badaniach69.
Rola HPV jako czynnika prognostycznego w raku prącia pozostaje niejasna. Nie jest pewne, czy nowotwory związane z zakażeniem HPV mają lepsze profile przeżycia niż nowotwory bez zakażenia HPV70.
Potencjalne cele terapeutyczne
Niestety, geny najczęściej zmienione w raku prącia, w tym TP53, CDKN2A, PIK3CA, MYC i EGFR, okazały się trudne do ukierunkowania oddzielnie71. Rozwój ukierunkowanego leczenia jest utrudniony przez słabą znajomość krajobrazu molekularnego raka prącia72.
Terapie oparte na immunologii, w tym blokada punktów kontrolnych immunologicznych, adoptywne terapie komórkami T i ukierunkowane na HPV szczepionki terapeutyczne, są każda obiecującymi kandydatami do terapii, choć te zabiegi są w dużej mierze niezbadane w raku prącia; jednak są one obecnie oceniane prospektywnie73.
Podatność komórek supresorowych pochodzenia szpikowego (MDSCs) na hamowanie sygnałów indukcji (np. COX2-prostaglandyny) i sygnałów przeżycia (np. PI3K) stwarza możliwości blokowania tych komórek i stworzenia bardziej przyjaznego środowiska dla skuteczności immunoterapii74.
Ograniczenia i przyszłe kierunki badań
Istniejące badania są ograniczone pod względem wielkości próby, heterogeniczności socjodemograficznej i zmienności w metodologii sekwencjonowania DNA7576. Istnieje szczególna luka w wiedzy na temat charakterystyki profili molekularnych w odniesieniu do statusu HPV7778.
Dalsze badania powinny koncentrować się nie tylko na drogach patogenicznych zależnych od HPV, ale także na niezwiązanych z HPV czynnikach molekularnych i genetycznych, które odgrywają rolę w rozwoju raka prącia7980.
Potrzebne są duże, wieloośrodkowe badania, aby kontynuować ścieżkę molekularnej charakterystyki raka prącia81. Modele przedkliniczne, które poprawią zrozumienie środowiska immunologicznego guza i mechanizmów leżących u podstaw odpowiedzi na terapie oparte na immunologii, są potrzebne82.
Łączone ukierunkowanie na różne ścieżki może stanowić ważne podejście terapeutyczne w raku płaskonabłonkowym prącia83.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.